烟碱及其衍生物与蛋白质相互作用机理的分子模拟研究

The proposed project is aiming to develop the fluctuating charge method through fusing the atom-bond electronegativity equalization method into molecular mechanics (ABEEM/MM) for investigating the interaction mechanism between nicotine, its derivatives and protein. First, the ABEEM/MM model of nicotine-protein system was set up. Then, in order to explore the carcinogenic mechanism, the structural properties, solvation effects, kinetics and thermodynamic properties of the nicotine-protein systems will be analyzed by using molecular dynamics simulations. This application intends to solve two problems: first, the establishment of the ABEEM/MM fluctuating charge potential model for the nicotine-protein system; second, the revelation of the nature of theinteraction mechanism between nicotine and protein molecules, and exploration of the carcinogenic mechanism of nicotine on the human body. These findings will give a sound theoretical basis for the development of new anticancer drugs.

本项目拟利用原子-键电负性均衡方法与分子力学相结合的浮动电荷力场(ABEEM/MM)方法，研究烟碱及其衍生物与生物分子以及蛋白质间的相互作用机理。首先建立应用于烟碱-生物分子-蛋白质的ABEEM/MM势能模型，然后通过动力学模拟分析烟碱-生物分子以及烟碱-蛋白质体系的各种结构性质、溶剂化效应、动力学及热力学性质，探讨烟碱对人体的致癌机理。本申请拟解决两大难题：一是应用于烟碱-蛋白质体系的ABEEM/MM全原子浮动电荷力场模拟模型的建立；二是揭示烟碱与蛋白质分子间相互作用的本质，探讨烟碱对人体的致癌机理。这些研究结果将为新型抗癌药物的开发设计提供可靠的理论帮助。

烟碱是烟草叶中发现的一种生物碱，是导致吸烟成瘾的主要物质。吸烟时，烟雾中的烟碱等有害物质大部分被吸入人体并停留在肺部，小部分与唾液一起进入消化道，通过血液循环流向全身，损伤正常细胞，诱发癌症。正常的人体环境中，蛋白质和核酸等大分子与体内的环境水分子形成较强的分子间相互作用，使之具有特殊的生物活性。而在烟碱致病的人体内烟碱与蛋白质的作用过程中，环境水分子也起到不可忽视的作用。因此，从分子水平上揭示水分子与烟碱和蛋白质的相互作用机制，对预防和治疗癌症相关药物的设计和开发具有重要的意义。. 在本项目中，我们通过量子化学从头计算方法对烟碱-水分子团簇的各种性质进行探讨，包括优化的低能几何结构、氢键参数及平均氢键强度、自然键轨道(NBO)电荷分布和结合能等。研究发现水分子首尾相连呈二维环状结构，再与吡咯烷环中的氮原子以A类型主氢键（N…H-O）结合的团簇能量最低。氢键和电荷方面分析表明，同时作为质子给体和受体的C类型氢键数目随着团簇簇形的增大而增多，团簇的形成使烟碱和水分子都发生了强烈的极化，具体表现为A、B类型氢键的形成使吡咯烷环或吡啶环氮原子的电荷密度均有大幅度增大，同时水分子中氧原子的电荷更负，参与氢键形成的氢原子电荷更正。另外，研究发现团簇中存在强度较弱的D类型次氢键，其对团簇的稳定性也起到积极作用。在此基础上，通过静电势分析和分子动力学模拟方法对4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N’-亚硝基降烟碱(NNN)的分子结构和水溶液动力学进行了研究。研究发现，NNK分子负静电势极小值主要来自于亚硝基和羧基的氧表面，NNN分子负静电势主要来源于芳香环上的氮原子和五元环上的亚硝基。这些部分也有利于与水分子中的氢原子形成氢键。同时，建立了应用于烟碱及其衍生物-蛋白质体系的ABEEM/MM浮动电荷力场，拟合相关参数，利用新的势能函数和参数进行了分子模拟。当前的研究结果对于烟碱与生物大分子在人体环境中的相互作用机制的揭示具有重要的参考价值。