成纤维细胞生长因子21在急性肝损伤中的调控机制和作用研究

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) , abundantly expressed in the liver, is a cytokine which plays an important part in metabolic regulation. Our previous studies demonstrated that serum FGF21 levels increased dramatically in the early stage of acute liver injury. However, the regulatory mechanism and effect of FGF21 in the acute liver injury are unknown. On the basis of these previous findings, we will study the regulatory mechanism using PPARα gene knockout mice and FGF21 promoter activity assays. We will verify the probable protective effect of FGF21 in acute liver injury using FGF21 gene knockout mice. Our previous study also found that sodium butyrate can stimulate expression of FGF21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3. In this study, we will investigate whether the intervention of sodium butyrate can protect hepatocytes by activating FGF21 transcription. This study will clarify the regulatory mechanism and effect of FGF21 in the acute liver injury, which will provide new ideas for the researches about its gene regulation and biological function.

成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏产生，是参与代谢调控的重要细胞因子。前期研究发现：血清FGF21水平在急性肝损伤早期显著升高，FGF21从最高峰开始逐渐下降后，转氨酶水平开始逐渐升高。然而，FGF21在急性肝损伤中升高的调控机制和作用均未知。本项目拟以此为基础，用PPARα基因敲除小鼠和启动子活性分析研究急性肝损伤调控FGF21表达的机制；用FGF21基因敲除小鼠和重组FGF21干预研究FGF21在急性肝损伤早期对肝细胞保护的可能作用。前期研究还发现丁酸钠急性干预能通过抑制HDAC3上调小鼠肝脏中FGF21的表达，本研究将探索丁酸钠通过促进FGF21表达对肝细胞保护的可能作用。本研究将明确FGF21在急性肝损伤中的调控机制和作用，为FGF21的基因调控和生物学功能研究提供新思路。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏产生，是参与代谢调控的重要细胞因子。前期研究发现：无论在人体中还是动物体内，血清FGF21 水平在急性肝损伤早期都显著升高。然而，FGF21 在急性肝损伤中升高的调控机制和作用均未知。本项目发现了FGF21在急性肝损伤早期对肝细胞的保护作用，在对乙酰氨基酚（APAP）诱导下，FGF21基因敲除小鼠的肝细胞损伤进展速度、严重程度和转归均比野生型小鼠更差，氧化应激加重，FGF21能够保护APAP诱导的肝细胞毒性作用，这种保护作用与FGF21促进过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1（PGC-1α）/Nrf2介导的抗氧化能力有关。进一步发现，内质网应激三条通路中ATF4信号通路能够介导APAP引起的Fgf21表达增加，APAP能够增强ATF4与FGF21启动子的结合，进而增加Fgf21的转录活性，揭示了APAP引起的肝毒性过程中FGF21升高的可能机制。肝脏缺血/再灌注损伤常见于肝移植病人术后，是造成急性肝衰竭、远隔器官损伤甚至死亡的重要原因，目前由于缺乏有效的标志物，早期发现肝脏缺血/再灌注损伤是一大临床挑战。本研究发现肝移植术后血清FGF21水平迅速升高，约2小时达峰（约25倍），其水平与肝脏FGF21蛋白表达量密切相关，而经典肝脏损伤标志物ALT和AST的峰值出现在术后24小时。此外，FGF21峰值水平与ALT与AST峰值有明显的相关性，表明血清FGF21水平可能成为早期评价肝移植病人缺血/再灌注损伤的标志物。NAFLD是临床上导致肝损伤的最常见病因，课题实施过程中，发现FGF21在早期NAFLD中的显著改变，于是在原有工作的基础上，增加了FGF21对非酒精性脂肪肝（NAFLD）的早期预警作用和NAFLD肝损伤与内质网应激的机制研究，发现血清成纤维细胞生长因子21（FGF21）水平可独立预测NAFLD，并建立了“FGF21早期NAFLD预测模型”，提高了NAFLD的早期诊断效率。进一步研究发现，NAFLD中FGF21的升高是由于内质网应激的IRE1α-XBP1通路可以直接激活Fgf21的转录表达，而FGF21又可以反过来缓解内质网应激，发挥有益于肝脏脂肪代谢的反馈调控作用。本项目还研究了同为内分泌FGF的FGF19在调节肝脏糖代谢中的作用，FGF19在人体促进肝糖合成及抑制肝糖异生方面起重要的作用。