Nrf2抗氧化系统在可溶性表氧化物水解酶调控糖尿病心肌病中的作用

Diabetic cardiomyopathy (DCM), one of the major cardiac complications of diabetes, is the main reason of heart failure and death in diabetic patients. Oxidative stress induced by glucose and lipid metabolism disorders contributes to cardiac inflammation and fibrosis, playing important roles in the development and progression of DCM. Nrf2 signal pathway is the key defense mechanism to protect against oxidative stress and inflammation. Our previous experiments have demonstrated that sEH gene disruption up-regulated the expression of myocardial Nrf2 and protected against streptozotocin-induced diabetic nephropathy in mice. In this project, we will investigate the mechanisms of anti-inflammatory and antioxidant of sEH gene disruption or inhibition on DCM in STZ-induced diabetic mice and db/db mice, which may be through activation of Nrf2 signal pathway. Furthermore, we also explore the protection roles of sEH inhibitor AUDA on high glucose-induced cardiac cells damage via activation of Nrf2 signal pathway in vitro. In this project, we will clarify the beneficial roles and mechanisms of cytochrome P450-EETs-sEH system in DCM, which also provide a novel target for the prophylaxis and treatment of DCM.

糖尿病心肌病是糖尿病的严重慢性并发症之一，是糖尿病患者易发心力衰竭和死亡的主要原因。糖脂代谢紊乱所致的氧化应激是导致心肌炎症反应和间质纤维化而形成糖尿病心肌病的重要环节。Nrf2通路是细胞拮抗氧化应激和炎症反应的一个重要防御机制，预实验发现sEH基因敲除显著上调糖尿病小鼠心脏Nrf2的表达水平。本课题拟在前期sEH基因敲除治疗糖尿病肾病的研究基础上，以链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠为研究对象，研究sEH基因敲除或抑制通过诱导Nrf2活化在改善糖尿病心肌病中的作用及其抗氧化抗炎机制，在细胞水平，研究sEH抑制剂AUDA调控Nrf2通路进而拮抗高糖诱导的心肌细胞损伤作用及可能的分子机制，通过本项目研究将阐明CYP表氧化酶基因-EETs-sEH系统改善糖尿病心肌病的作用及其机制，同时为预防和治疗糖尿病心肌病提供新的靶点。

糖尿病心肌病是糖尿病的严重慢性并发症之一，是糖尿病患者易发心力衰竭和死亡的主要原因。糖脂代谢紊乱所致的氧化应激是导致心肌炎症反应和间质纤维化而形成糖尿病心肌病的重要环节。Nrf2通路是细胞拮抗氧化应激和炎症反应的一个重要防御机制，预实验发现sEH基因敲除显著上调糖尿病小鼠心脏Nrf2的表达水平。本课题拟在前期sEH基因敲除治疗糖尿病肾病的研究基础上，以链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠为研究对象，研究sEH基因敲除或抑制通过诱导Nrf2活化在改善糖尿病心肌病中的作用及其抗氧化抗炎机制，在细胞水平，研究sEH抑制剂AUDA调控Nrf2通路进而拮抗高糖诱导的心肌细胞损伤作用及可能的分子机制，通过本项目研究将阐明CYP表氧化酶基因-EETs-sEH系统改善糖尿病心肌病的作用及其机制，同时为预防和治疗糖尿病心肌病提供新的靶点。