Bcl-2癌基因P1启动子区G-四链体结构、生理功能、作用机制的研究

The research about the DNA structural information in oncogenes has been an important way to develop an efficient target for the tumour diagnosis or therapy in an early stage because the change of DNA structure and encoding genarally is the root cause of the tissue and cell canceration. In this project, we will focus on the G-quadruplexes in the P1 promoter of Bcl-2 oncogene, and the effect of these G-quadruplexes on gene transcription and their mechanism will be investigated. Four contents will be inlustrated: the main conforamtions of these G-quadruplexes under physiological enviroment, the effect of G-quadruplexes on gene transcription, the mechanism that G-quadruplexes acted, and the relationship among the structures, physiological function, and mechanism. This project is aimed at providing a theoretical basis for developing a new target that can be used in the tumor diagnosis and therapy based on above researches.

DNA结构及编码信息的变化是组织和细胞癌变最根本的推动因素，因而研究癌基因中的DNA结构信息是开发早期检测或治疗肿瘤有效靶点的重要途径。本项目以Bcl-2癌基因的P1启动子区的G-四链体为研究对象，对这一特殊DNA结构与调控基因转录的关系及作用机制进行研究。具体内容包括：P1启动子区G-四链体在生理条件下的主要结构特征；G-四链体对Bcl-2基因转录的影响；G-四链体调控基因的作用机制；G-四链体结构、功能、作用机制三者之间的相互联系。本项目旨在揭示G-四链体结构对Bcl-2基因转录的作用规律，为开发用于肿瘤早期检测或治疗的新型DNA靶点奠定坚实的理论基础。

Bcl-2基因是一种在多种癌细胞中高度表达的原癌基因，对肿瘤细胞的凋亡具有抑制作用，并使肿瘤产生抗药性。但如何有效抑制Bcl-2基因表达仍是当前一个棘手的问题。近年来，DNA G-四链体因其与肿瘤发生发展的密切关系而被受关注，被认为本世纪最有希望的抗癌靶点之一。而Bcl-2基因P1启动子上游富含GC碱基，可在多个区域内形成G-四链体结构。这些G-四链体结构有可能调控Bcl-2基因的转录，从而成为靶向Bcl-2基因的重要抗癌治疗靶点。.据此，本项目围绕着Bcl-2癌基因P1启动子区的G-四链体从以下5个方面进行系统研究：1）P1启动子区G-四链体结构的发现及解析；2）G-四链体参与Bcl-2基因转录表达的生理功能；3）G-四链体调控Bcl-2基因转录的可能机制；4）靶向G-四链体抑制Bcl-2转录表达的配体药物设计；5）特异识别G-四链体的荧光探针分子设计。研究成果证实G-四链体在Bcl-2癌基因转录过程中起着重要的作用，通过调控G-四链体结构转变可显著下调Bcl-2癌基因的表达，而G-四链体这一生理功能可能与类胰岛素生长因子IGF-1的特异性结合具有一定的关系。此外，本项目设计合成了两种新型配体分子PDF和PD，用于靶向G-四链体结构抑制Bcl-2基因转录表达。同时还设计制备了系列高特异、高灵敏识别G-四链体的荧光探针，为进一步深入研究G-四链体提供了重要的工具。.上述研究成果共发表SCI论文21篇，其中影响因子大于3的论文19篇，累计影响因子共计98.08，申请专利9项。该成果不但为G-四链体发展成为靶向Bcl-2基因的抗癌治疗靶点提供了坚实的科学依据，也为靶向G-四链体进行抗癌药物设计提供了新的思路。