核苷肽类抗生素缩合机制的研究

Peptidyl nucleoside antibiotics are a group of secondary metabolites consisting of nucleoside and peptidyl moieties.They display a broad spectrum of biological activities, such as antibacterial,antifungal,antitumor,antivirus, etc. This project aims to reveal the mechanism of condensation between peptidyl and nucleoside moieties of nikkomycin, polyoxin and gougerotin. For this purpose, we will investigate the functions of genes involved in the assembly process. In addition, the enzymatic properties of their coressponding enzymes will also be studied extensively.These studies will be useful for the generation of novel peptidyl nucleoside antibiotic derivatives by mutasynthesis and combinatorial biosynthesis.

核苷肽类抗生素（peptidyl nucleoside antibiotics）是一类由核苷和多肽经过系列的酶促生化反应形成的有生物活性的次级代谢产物，其中核苷和多肽是如何缩合的，一直是国际上非常关注，但至今尚未被揭示的前沿科学问题。本项目以尼可霉素、多氧霉素和谷氏菌素为研究对象，对该类抗生素的核苷和肽基缩合机制进行深入研究。拟采用遗传学和生物化学等方法，研究与缩合相关的基因的功能，酶学生化特性及其催化机制，揭示核苷肽类抗生素缩合的分子机制，为突变生物合成、组合成生物合成等手段得到新型的核苷肽类抗生素提供重要的依据。

核苷肽类抗生素是一类具有广泛生物活性的次级代谢产物，由核苷和多肽或稀有氨基酸经过系列的酶促生化反应形成。本项目通过基因敲除、遗传互补、体外酶促转化、质谱和核磁共振等技术手段，研究了尼可霉素、多氧霉素和谷氏菌素生物合成中核苷与肽基部分的缩合机制。结果表明：谷氏菌素基因簇中gouK和gouJ所编码的酶与谷氏菌素生物合成中核苷和肽基部分的缩合相关，初步揭示sanS及其同源基因polG所编码的酶分别参与了尼可霉素和多氧霉素生物合成中核苷和肽基部分的缩合。在此基础上，进行了尼可霉素-多氧霉素杂合抗生素polynik A生物合成基因簇的重构，并在变铅青链霉菌中实现了异源表达。本项目的研究成果，为突变生物合成、组合成生物合成等手段获得新型核苷肽类抗生素提供了重要的依据。