鞘氨醇激酶在保护β细胞和预防2型糖尿病中作用的研究

Obesity is regarded as a major risk factor causing type 2 diabetes mellitus (T2DM), whereas more than one third of obese individuals never develop diabetes. Understanding the mechanisms underlying this phenomenon is imperative for creating new strategies to prevent and manage T2DM, especially for the obese individuals. Our recent findings, for the first time, indicate a critical role of sphingosine kinase 1 (SphK1) in promoting β-cell survival and preventing diabetes development in diet-induced obese mice. Based on these findings, the current project seeks to characterize the protective mechanisms of SphK1 against lipotoxicity in β-cells by, for instance, elucidating the crosstalk between ER stress response and the mitochondrial apoptotic pathways. Furthermore, we attempt to develop and validate a new method to promote β-cell survival and prevent from the development of T2DM under obese conditions through activating the SphK1 signaling pathway in vivo by using reconstituted high-density lipoproteins. Therefore, not only will the study provide mechanistic evidence that SphK1 enhances the compensational capacity of β-cells, but also a constructive basis for the translational approaches to new strategies in prevention and treatment of T2DM.

肥胖是公认的引发2型糖尿病的重要危险因子；然而超过1／3的肥胖人群，虽有胰岛素抵抗，但并不发生糖尿病。揭示此临床现象的内在原因，将为肥胖和糖尿病防治提供新的策略。研究表明，胰岛β细胞的生存及其代偿能力是决定肥胖能否发生糖尿病的关键要素之一。但如何在肥胖状态下保护β细胞、促进其代偿，尚知之甚少。我们最新发表的研究，首次提示鞘氨醇激酶-1 （SphK1）是抑制β细胞脂毒性、防止肥胖诱导糖尿病发生的重要信号分子。由此，本课题拟通过剖析β细胞内质网应激反应与线粒体凋亡通路偶联等新的信号转导机制，阐明SphK1保护β细胞的作用机理；拟利用载脂蛋白M及重组高密度脂蛋白的新颖技术，在高脂饮食诱导的肥胖动物模型中，探索和验证激活体内SphK1信号系统、促进β细胞代偿的可行性方法，预防糖尿病的发生发展。因此，本课题为开创新型糖尿病防治措施的相关转化研究，将提供充实的理论基础和新型切实可行的方法与条件。

肥胖和2 型糖尿病是当今严重的全球性健康问题。特别在我国，随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，肥胖人群日益扩大，糖尿病发病率逐年增加，严重危害人类健康，消耗大量社会医疗卫生资源。研究表明，尽管胰岛素抵抗被普遍认为是引发2型糖尿病的主要原因，但胰岛β 细胞的生存及其代偿能力是决定糖尿病发生发展的关键要素。因此，如何在肥胖和胰岛素抵抗状态下保护β 细胞、促进其代偿，是一亟待解决的重要临床问题。本项研究，通过阐明内质网应激反应与线粒体凋亡通路偶联在介导β 细胞脂毒性中的重要分子机制，首次揭示了鞘氨醇激酶-1 （SphK1）是抑制β 细胞脂毒性、保护β 细胞生存的重要信号分子。我们利用高脂饮食+STZ 诱导的糖尿病模型，进一步验证了β 细胞凋亡、增殖和再生对糖尿病发生发展的影响，以及SphK1 的保护作用。此外，我们的研究初步表明SphK1的同工酶SphK2在β 细胞脂毒性中具有相反的生理作用，提示这两个同工酶之间的平衡调节是β 细胞生存的重要机制。因此，我们的研究成果为进一步认识β 细胞的生存调控机制以及糖尿病的发生发展提供了新的理论知识，为保护β 细胞、开创新型糖尿病防治措施相关的转化研究提供了新的思路和方法，具有临床应用的重要潜在价值。