甘草酸对肝细胞药物转运体功能的调节和保肝作用新机制

Licorice has been widely used in China for centuries since its prominent pharmacological effects. Recent studies showed the anti-inflammation effects and regulation on CYP450s by glycyrrhizic acids (GA), however, the modulation of GA on liver drug transporters is unclear. In a preliminary work, we found GA affected the transporter activity of MRP2 and BSEP. Based on the preliminary work, using sandwich-culture hepatocytes and other in vitro or in vivo models, the interaction between GA and drug transporters will be further investigated. We also explored the effects of GA on the abnormal bile acids homeostasis. Our study will provide new insights and clue for the clinical use of GA.

甘草具有多种药理学作用，是历史悠久的常用中药，在我国应用广泛。近年来的药理学研究多集中于甘草酸（GA）的抗炎作用以及对肝CYP450代谢酶的调节作用。但GA对肝细胞各种药物转运体的调节作用研究十分有限。我们前期工作发现GA对肝细胞转运体MRP2和BSEP活性具有调节作用。本研究拟在此基础上，引入药物代谢和转运体研究的新型体外模型：“肝细胞三明治培养（SCH) ”模型，以GA与肝细胞药物转运体相互作用的研究为切入点，从分子、细胞、器官和整体动物多层面系统深入研究GA调节肝细胞转运体功能，及其对改善病理状态下肝细胞胆汁酸稳态异常的作用，探讨GA发挥保肝作用的新机制为指导GA临床合理用药提供研究证据。本课题将为GA的药理学研究增加新的理论内涵。

胆汁淤积是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，导致胆汁不能正常流入小肠，逆流入血的临床症候群。胆汁淤积按照发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积，其中肝内胆汁淤积临床发生率高，且国内外无统一的诊断标准，治疗方面无特效药物。本文利用1-萘异硫氰酸酯(ANIT)单次给药造成肝内胆汁淤积动物模型来验证传统中药甘草酸的体内代谢主要活性成分18β-甘草次酸的药效，及初步探讨18β-甘草次酸保肝作用的新机制。结果发现，18β-甘草次酸可显著降低ANIT诱导的急性肝损伤中ALT、AST、ALP、GGT、TBIL的水平，改善肝脏病理状态，促进胆流。本文证实18b-GA可改变胆汁酸的平衡状态，增加胆汁酸的解毒过程，促进胆管侧的转运体外排功能，这些可能与胆酸感受器FXR的调控相关。因此，本文证实18β-甘草次酸通过促进FXR介导的胆酸平衡来达到抗ANIT诱导的急性胆汁淤积性损伤作用。我们的研究结果提示18b-GA作为传统保肝药物甘草的体内活性物质，并为甘草的保肝特性提供了新的机制。