成骨细胞内mTORC1信号调控骨内血管生成及其机制研究

Intraosseous angiogenesis plays an essential role in fracture healing and onset of osteoporosis and is an important therapeutic target in bone structure and function related diseases. As the chief cell type in bone, osteoblast exerts essential role in regulating angiogenesis in bone, the mechanism of which, however, remains unclear. Using cell-specific gene knockout mice and cell model, our previous study revealed regulation of intraosseous angiogenesis by mTORC1 signaling in osteoblasts. Osteoblasts are known to regulate intraosseous angiogenesis via secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF). Our study further found that osteoblastic mTORC1 may regulate intraosseous angiogenesis through new factors other than VEGF. In this study, we use cell-specific gene knockout mice, osteoblasts and endothelial cells to investigate the role of osteoblastic mTORC1 in the regulation of angiogenesis in bone and the mechanisms responsible, so as to add new content for the regulation of bone angiogenesis and provide new theoretical support for the clinical treatment bone structure and functional disorders (fractures, osteoporosis, etc.) in future.

骨内血管生成是影响骨折愈合与骨质疏松发病的重要因素，调控骨内血管生成已成为治疗骨结构与功能相关疾病的重要靶标。成骨细胞作为骨质内最主要的细胞，其对骨内血管生成起重要的调控作用。但目前关于成骨细胞调控骨内血管生成的机制尚不清楚。本课题组前期通过建立成骨细胞特异性基因敲除的小鼠及细胞模型，发现成骨细胞内mTORC1信号能调节骨内血管生成。目前普遍认为成骨细胞可分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF）而调控骨内血管生成。而我们的进一步研究发现：成骨细胞内mTORC1调控骨内血管生成可能是通过除VEGF以外的其他新的因子。本研究拟利用基因敲除的小鼠、成骨细胞以及血管内皮细胞等模型，在分子、细胞、细胞间乃至动物整体水平研究成骨细胞内mTORC1信号在调控骨内血管形成中的作用，探讨其细胞与分子机制，以期为骨内血管形成的调控增加新内容，为今后骨结构与功能性疾病（骨折、骨质疏松等）的临床治疗提供新的理论支撑。

骨内血管生成是影响骨折愈合与骨质疏松发病的重要因素，调控骨内血管生成已成为治疗骨结构与功能相关疾病的重要靶标。成骨细胞作为骨质内最主要的细胞，其对骨内血管生成起重要的调控作用。但目前关于成骨细胞调控骨内血管生成的机制尚不清楚。本研究通过成骨细胞特异性mTORC1活化或抑制的小鼠与细胞模型，探讨了成骨细胞mTORC1调控骨内血管生成的作用和机制，我们发现：（1）成骨细胞mTORC1活化抑制骨内血管形成；反之，成骨细胞mTORC1失活促进骨内血管形成。（2）mTORC1正调控成骨细胞内VEGF的表达和分泌，对骨内血管形成发挥调控作用。（3）成骨细胞可表达、分泌Cxcl9，后者通过阻断VEGF信号的转导而抑制骨内血管形成。（4）mTORC1通过调控STAT1的表达及其核转位而调控Cxcl9的表达和分泌。（5）绝经期后骨质疏松小鼠骨内Cxcl9含量增加，后者抑制骨形成和血管形成，并促进破骨细胞形成；减少骨内Cxcl9含量可缓解去卵巢骨质疏松小鼠的骨量丢失。因此，我们证明了成骨细胞mTORC1在调控骨内血管形成中的重要作用，发现了新的由成骨细胞表达和分泌的血管生成调节因子Cxcl9，阐释了Cxcl9调控骨形成、血管形成及破骨细胞的机制。mTORC1/Cxcl9有望成为治疗骨质疏松的新靶标。