三七皂苷元结构改造与活性研究

三七居云南名药之首，有多种生理活性，其抗肿瘤活性有苷元>单糖苷>二糖苷>三糖苷>多糖苷的特点，起抗肿瘤作用的很可能是苷元或其苷元衍生物，即苷在体内代谢为苷元或苷元衍生物起作用。三七皂苷庞杂，分离难度大、成本高，单体不便产业化，三七皂苷元则相对单纯而丰产易得，研究也少。三七皂苷元衍生物人参三醇琥珀酸钠等有抗肿瘤活性，以其为先导物，以三七皂苷为原料制备C30、C27、C24三类苷元衍生物，在此基础上通过官能团衍生化、骨架改变、引入N原子、与其它天然化合物"杂交"等可以高效率地得到系列类似物和构建类天然产物库，研究产物的抗肿瘤和其它活性，将促进三七作用机制的阐明，发现新的活性成分和先导物甚至新药潜力巨大，可望增加三七产品科技含量，提高产品附加值，并容易产业化。鉴于三七已有大量应用，其知识产权保护最佳途径之一就是制备成衍生物，发现活性后加以保护，因此其具有自主知识产权产品的深度开发前景十分广阔。

三七皂苷对抗肿瘤、心血管系统、脑血管系统、泌尿生殖系统、免疫系统具有很好的疗效。三七皂苷元较之皂苷单纯得多，对其进行结构改造与活性研究，将促进三七作用机制的阐明，发现新的先导化合物或药物，可望增加科技含量，提高产品附加值，并容易产业化。.本项目对三七二醇型皂苷降解产物及人参三醇进行结构改造并评价其衍生物活性，试图发现活性好的化合物。本课题组共合成130多个三七皂苷元衍生物，参加本项目研究的4位硕士研究生的相关研究工作分述如下：.研究生甲水解三七二醇型皂苷，得到4个水解产物，并衍生化得到4个反应产物，活性筛选表明部分化合物对K562和MKN－28肿瘤细胞株有抑制作用，构效关系显示：1.二醇型皂苷元活性强于三醇型皂苷元；2.抗癌活性与侧链关系不大；3.3位羟基封闭后活性降低。.研究生乙采用琼斯氧化法得到三七二醇型皂苷降解产物，经还原胺化将3位羰基转变为氨基，反应得到一系列磺酰胺衍生物以及其他类型衍生物；利用生物电子等排原理，将人参二醇3位羟基转化为氨基，再对3位羟基、氨基进行系列酰化反应得到一系列人参二醇衍生物，此外还合成了吲哚类、NO供体等其他类型的人参二醇衍生物。研究生乙共合成51个化合物，对其中37个化合物采用MTS法对HL－60、SMMC－7721、A－549、MCF－7、SW480等肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性评价，8个化合物显示了一定的抑制肿瘤细胞活性，其中有3个化合物对五种肿瘤细胞株的IC50<20μM，1个化合物对HL－60、SMMC－7721细胞株的抑制作用很强（IC50<5μM）。.研究生丙对三七二醇型皂苷元（包括人参二醇、原人参二醇和三七原人参二醇型皂苷琼斯氧化产物二酮内酯）进行结构改造，得到40个产物，并对部分产物进行了抗癌活性筛选，两个化合物显示有活性。研究生丙还对三七三醇型皂苷元人参三醇进行结构改造制备6个衍生物，经筛选发现2个化合物有抗肿瘤活性。.研究生丁用琼斯氧化法得到7个三七二醇型皂苷元衍生物，将它们与人参三醇进行结构改造得到16个衍生物，活性筛选显示6个样品抗HIV－1活性较弱，20个化合物在10μM浓度下对肾上腺素受体（beta2AR）没有激动活性，2个化合物在10μM浓度时对雌激素受体α（ERα）的激动活性超过了30%。还研究了化合物X对大鼠冠状动脉（CA）和脑基底动脉（BA）的影响，证明化合物X对CA和BA有一定舒张作用。