调节性T细胞中糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体GITR信号通路的初步研究

Regulatory T cells are a subset of T lymphocytes which can regulate the activity and function of T effector cells. They are critical to the homeostasis of the immune system. This project aims to construct a tandem affinity purification system to analyse ligand-receptor interactions.Through this system, we shall identify novel subunits of the tumour necrosis factor (TNF)-TNFR complex, posttranslational modification of TNFR, and the intracellular signal pathways through TNF-TNFR activation that modulates cell proliferation, apoptosis and suppressive function of Treg cells. Based on the results of this project, we hope to find suitable molecular targets for preventing or the treatment of tumor, transplant rejection, virus infection, autoimmune diseases and other inflammatory diseases.

FOXP3+调节性T细胞(Treg)是具有免疫调节功能的一类CD4+T淋巴细胞亚型，其正常功能对于人体免疫稳态的动态调节必不可少。Treg细胞表面高表达多种肿瘤坏死因子受体家族成员如:糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体GITR,以及OX40,4-1BB，TNFRII等。不同肿瘤坏死因子受体信号通路如何特异性调节Treg细胞分化、增殖、功能的分子机制目前尚不清晰。本课题希望在本实验室已建立的串联亲和纯化系统及FOXP3转录信号调节机制的基础上，通过构建受配体激活的糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体GITR串联亲合纯化系统，鉴定并研究Treg细胞表面高表达受体GITR被激活后的胞内信号传导通路组分及其对调节Treg细胞的增殖、凋亡及抑制功能的调节机制。期望能为进一步深入研究FOXP3+Treg细胞中不同受体家族的信号通路的异同及分子机制打下良好基础。

GITR是Treg 细胞表面高表达多种肿瘤坏死因子受体家族成员之一，其受体信号通路如何特异.性调节Treg 细胞分化、增殖、功能的分子机制目前尚不清晰。本课题针对这一问题进行了系统的研究。通过反复尝试，我们获得了上调GIRT在T细胞中表达的方法并深入分析调控机制，明确DNA甲基化修饰抑制了GIRT的表达。纯化获得了有活性的GIRTL，用于后续的信号通路研究。此外，我们利用同样的纯化系统分析了GDF15的下游信号通路，取得相应的进展。GDF15是TGFß家族的成员之一，被证实可以增强iTreg的免疫抑制活性，然而相关的信号调节通路尚不明确，我们的研究证实GNAI1, GNBI,和MERTK等参与GDF15下游的信号激活。