GSK-3β活性受抑促进卵巢癌侵袭转移的分子机制研究

近20年，卵巢癌5年生存率（32.6-41.2%）无明显改善，播散转移、化疗耐药是其治疗失败重要原因，且是多基因参与过程，针对疾病发生机制寻找高选择性抗肿瘤策略是目前卵巢癌研究的热点。糖原合成激酶3-β（GSK-3β）是重要转录因子调控激酶，在细胞增殖、分化、运动、凋亡等过程中起重要作用。我们研究已证实，GSK-3β活性受抑会增加卵巢癌细胞顺铂耐药性；其抑制性磷酸化蛋白过量表达与卵巢癌远处转移、不良预后明显相关。本研究拟在此基础上，进一步设计体外、体内实验，利用基因转染、siRNA、药物干预等手段，改变GSK-3β表达及活性水平，探讨GSK-3β活性受抑对卵巢癌细胞侵袭转移能力的影响，并探讨其可能分子机制。GSK-3β调控多种肿瘤转录因子，是多个信号通路中关键激酶，针对其在卵巢癌发生发展机制中作用的研究有助于探索卵巢癌治疗新策略，研发靶向性抗肿瘤药物，有重要理论及临床意义。

近20年，上皮性卵巢癌5年生存率无明显改善，播散转移、化疗耐药是其治疗失败重要原因，已有证据证明其是多基因参与过程。针对疾病发生机制制定高选择性抗肿瘤策略是目前卵巢癌研究的热点。我们已证实，糖原合成激酶3-β（GSK-3β）的异常磷酸化状态参与了上皮性卵巢癌铂类耐药机制的发生，且GSK-3β是重要转录因子调控激酶。在此基础上，本研究进一步设计实验证实，GSK-3β激酶活性改变会引起CREB、XIAP、Cyclin D1、ICAM-1等分子表达的改变，而XIAP、ICAM-1表达改变会影响卵巢癌细胞侵袭能力、克隆形成能力的改变。因此，我们认为，GSK-3β是参与卵巢癌铂类耐药机制、侵袭转移机制的重要分子，针对其作用机制的进一步研究及相应靶向药物的研制对卵巢癌临床治疗有重要意义。