脂肪来源的PDGF-D介导高血压心脏重构的作用机制研究

The dysfunction of adipose tissue participated in hypertensive cardiac remodeling, but the mechanism is not clear. We reported that adipose tissue-derived PDGF-D contributed to hypertensive vascular injury(Diabetes, 2018). At the same time, we found that overexpression of PDGF-D in adipocytes aggravated AngII-induced hypertensive cardiac remodeling; in vitro cell co-culture found that adipocytes regulated the function of cardiac fibroblasts . However, PDGF-D expression did not regulated by AngII, its activator uPA was increased in cardiac tissue after AngII infusion. Therefore, we hypothesize that adipocytes derived PDGF-D was activated in heart by uPA, thus contributed to AngII-induced hypertensive cardiac remodeling. Accordingly, we will take the regulation of adipose tissue on cardiac function as the research content, using specific adipocyte PDGF-D knock out mice: (1) clarify the role of adipose-derived PDGF-D in hypertensive cardiac remodeling; (2) interfere the expression of uPA in heart to clarify that uPA promoting hypertensive cardiac remodeling by activating PDGF-D; (3) explore the mechanism of uPA/PDGF-D mediated regulation of adipocyte on cardiac fibroblasts.

脂肪组织功能紊乱参与高血压靶器官损伤，但具体机制还不清楚。我们研究表明脂肪来源的PDGF-D促进高血压血管损伤（Diabetes，2018）。同时发现脂肪细胞特异过表达PDGF-D加重血管紧张素II（AngII）诱导的高血压心脏重构；体外细胞共培养发现脂肪细胞可以调控心肌成纤维细胞功能。然而AngII不直接调控PDGF-D，但诱导PDGF-D活化酶uPA在心脏表达。因此假设，脂肪细胞分泌的PDGF-D在心脏经uPA活化参与AngII引起的高血压心脏重构。据此将以脂肪对心脏结构和功能的调节为研究内容，利用脂肪细胞特异敲除PDGF-D的小鼠：1）验证脂肪来源的PDGF-D参与高血压心脏重构的作用；2）干预心脏uPA表达验证其通过激活PDGF-D促进高血压心脏重构作用；3）探索uPA/PDGF-D介导的脂肪细胞对心肌成纤维细胞的调控机制，为防治高血压心脏重构提供理论基础。

高血压心脏重构是高血压靶器官损伤的重要表现之一。心肌肥厚和心脏纤维化是高血压心脏重构的主要特征，是造成慢性心力衰竭的主要原因。脂肪组织具有重要的内分泌功能，参与多种疾病的发生发展。因此阐明脂肪组织在高血压心脏重构中的作用机制具有广泛的理论意义和临床应用前景。我们的研究发现脂肪细胞过表达PDGF-D加重AngII诱导的高血压心脏重构。体外细胞共培养验证脂肪细胞促进了心肌成纤维细胞的增殖和细胞外基质的表达等。这些结果表明脂肪细胞可以调控高血压心脏重构。机制方面我们发现AngII不直接调控PDGF-D的生成，而是诱导PDGF-D的活化酶uPA在心脏表达。依据这些前期结果我们假设脂肪细胞分泌PDGF-D在心脏经uPA活化参与AngII诱导的高血压心脏重构。因此，在本项目中我们利用脂肪过表达和脂肪特异敲除PDGF-D的小鼠阐明：1）降低脂肪细胞PDGF-D的表达改善高血压心脏重构的作用；2）PDGF-D在小鼠心脏中经uPA激活的机制。因此本项目揭示了脂肪组织对心脏结构和功能的调控作用，阐明脂肪细胞通过分泌PDGF-D参与高血压心脏重构的作用机制。并探索了uPA/PDGF-D通路介导的高血压心脏重构机制。拓展了uPA/PDGF-D通路的生物学功能，为防治高血压心脏重构提供了新的思路。标注本基金的相关研究成果“PDGF-D activation by macrophage-derived uPA promotes AngII-induced cardiac remodeling in obese mice”已发表在Journal of experimental medicine（2021，IF=14.7）杂志上。