c-Met对NF2相关前庭神经鞘膜瘤放射敏感性的调节作用和机制研究

Over the past few decades, radiation therapy has become a standard treatment for NF2 related vestibular schwannoma. However, novel adjunct therapy that can enhance radiosensitivity is urgently needed because of the limitations from radiation therapy. Unfortunately, no study about radiosensitization for NF2 related vestibular schwannoma has been reported until now. To resolve this problem, we established a vestibular schwannoma tumor model that mimics human disease by using the sciatic nerve of nude mice. In our preliminary study, we found that c-Met might be the "key-molecular" for radiosensitivity of this disease. Furthermore , Stat3 ,but not Akt got activated with the change of c-Met. Based on these findings, we hypothesize that c-Met might induce radioresistance through Stat3 pathwany. In this project, we try to explore the role of c-Met and its underlying molecular mechanism in radiation therapy to NF2 related vestibular schwannoma in vivo and in vitro using shRNA and overexpression system.

虽然放疗已成为NF2相关前庭神经鞘膜瘤的标准治疗之一，但放疗的局限性使得放射增敏成为当前亟待解决的问题。目前尚无该疾病的放射增敏研究报道。我们前期利用裸鼠坐骨神经建立了该肿瘤的异位移植瘤模型及放疗模型，并首次发现c-Met可能是诱导NF2相关前庭神经鞘膜瘤放射抵抗的关键分子。继而我们观察到，放疗中伴随c-Met活性上调的并不是Akt的而是Stat3蛋白的活化。这激发了我们进一步研究Stat3在c-Met介导该疾病放疗耐受中的调节作用。本项目在前期研究基础上，通过shRNA及构建过表达载体，结合体外及体内实验，系统研究c-Met通过stat3介导该疾病放射耐受中的调节作用及机制，为NF2相关前庭神经鞘膜瘤的放射增敏治疗提供新的理论依据和分子靶点。

神经纤维瘤病II型（NF2）是一种需要新的解决方案的疾病。NF2相关的前庭神经鞘瘤（vs）的生长会导致渐进性听力损失，其标准治疗包括手术和放疗，但这些治疗会进一步损害神经，故而现在亟需放射增敏的方法，可以帮助降低放疗剂量、提高疗效和保护听力。NF2的潜在耳聋机制尚不清楚，该疾病的肿瘤性听力损失检测的一个主要局限就是目前缺乏可以进行听力测试的小鼠移植瘤模型。在该项目中我们开发了一种桥小脑角的肿瘤移植瘤模型，再现了肿瘤所引起的听力损失。利用该模型，我们发现Crizotinib（CRZ）阻断cMet可通过增强DNA损伤来增强肿瘤的放射敏感性，CRZ联合低剂量放疗可获得和高剂量放疗类似甚至更优的效果。CRZ治疗对听力本身及肿瘤导致的听力损失无不良影响，这可能是因为c-Met的抑制剂并未改变肿瘤肝细胞生长因子（HGF）水平的原因。此外，我们还评估了c-Met的抑制剂在人类NF2中的转化应用潜能。我们发现，与正常神经相比，人NF2相关和散发性前庭神经鞘膜瘤的HGF表达和cMet的活化显著升高。利用类器官脑组织切片培养，c-Met抑制剂可抑制患者来源神经鞘瘤的生长。我们的研究结果为NF2患者应用cMet抑制剂联合放疗的临床策略提供了良好的基础支持。