手性路易斯碱和金属不对称协同催化体系的研究

The advances made by employing chiral organocatalysis/transition metal catalysis to forge new bonds have been widely accepted as a productive strategy that enables unique transformations with high efficiency. Chiral Lewis base organocatalysts has been developed significantly over the last decade as a platform for the discovery of novel asymmetric synthetic transformations. Despite the potential of this and related reactions, activated substrates were required while less activated partners failed to participate under these reaction conditions. In contrast, transition metal complexes are able to activate a wide range of chemical bonds. The combination of Lewis base organocatalysis and transition metal catalysis could give rise to fundamentally new cooperative reactivity, which is capable of expanding strategic scope and providing access to currently unknown or inaccessible reaction pathways. However, a major unsolved challenge in the design of cooperative organocatalysis/transition metal catalysis system has been the difficulty of controlling compatibility problems. Here we investigate a novel chiral cooperative Lewis base/transition metal catalytic system as a robust tool for asymmetric transformations of carboxylic acid and its analogues, including propargylation, arylation and trifluoromethylation reactions. Moreover, this method holds great potential in asymmetric total synthesis of biologically active natural products.

发展有机小分子催化剂与金属催化剂“协同催化”的反应体系，已成为现代有机化学研究具有战略意义的前沿之一。手性路易斯碱催化剂具有容易制备以及反应条件温等独特优势，然而对于惰性官能团的活化能力较弱。金属催化剂能够将惰性官能团转化为活性中间体，与有机小分子催化剂形成的手性中间体反应，突破以往单一催化体系的局限性，更好地控制反应的立体选择性，进而实现结构复杂手性分子的高效、高选择性及步骤经济性合成。研究协同催化体系中催化剂之间的匹配及兼容性，是目前的研究难点。本项目将基于协同催化概念，通过设计新型不对称催化体系，研究手性路易斯碱作为有机小分子催化剂与金属催化剂相结合，拓展协同催化体系的研究范围，发展羧酸及其衍生物的不对称α-炔丙基化反应、α-烯丙基化反应和α-芳基化反应等，用于合成具有重要生物活性及药理活性的手性化合物，有重大的学术意义和实际应用价值。

不对称催化是合成手性有机分子的重要方法之一。手性碱作为一类重要的试剂，广泛的存在于各类化学中。通过手性碱催化剂来实现不对称的转换是制备众多手性分子强有效的方法。我们通过发展手性碱和金属联合催化体系，突破以往单一催化体系的局限性，实现金属活性中间体与手性碱活化中间体的不对称反应，更好地实现反应立体选择性的控制。同时，本项目还将应用该合成方法学于多种天然产物活性片段或药物分子的合成中，为更多的复杂天然产物和药物分子的多样性导向合成提供方法。此外，通过对照实验和结合现代化学手段，我们还对本项目中所涉及的反应机理进行了深入的探索和研究。.在基金资助期间，我们主要完成了三部分内容工作，包括手性路易斯碱和铜协同催化不对称反应，手性布朗斯特碱和铜协同催化不对称反应，以及手性路易斯碱催化不对称反应。我们通过应用手性异硫脲和铜协同催化反应体系，高效高选择性地实现了羧酸芳基酯化合物的不对称胺化反应，高对映选择性地构建手性海因类化合物。发展了手性氮杂环卡宾和铜协同活化策略，实现靛红衍生α,β-不饱和醛参与的不对称[3+3]及[3+4]环化反应，以优秀的产率和立体选择性高效构建了一系列结构多样的手性螺环氧化吲哚δ-内酯衍生物及手性螺环苯并氮杂卓酮衍生物。通过开展手性布朗斯特碱和铜协同催化环化反应研究，拓展了有机小分子催化剂和金属铜催化剂参与的不对称协同反应研究。同时，还继续开展了手性异硫脲催化多种类型不对称反应研究。目前以第一作者和通讯作者身份发表学术论文8篇，其中在J. Am. Chem. Soc.发表学术论文1篇，Angew.Chem. Int. Ed.发表学术论文1篇，Org. Lett.发表学术论文5篇，Org. Chem. Front.发表学术论文1篇。