基于Retro-Michael/Michael加成和不对称氢转移反应的β-取代酮动态动力学拆分研究

The theoretical yield of dynamic kinetic resolution is up to 100%. The methodology combining dynamic kinetic resolution and asymmetric catalysis can provide the compounds with two chiral centers or multichiral centers. The bottleneck of this method is remote chirality control. .In this project, we try to construct 1,3-chiral centers compounds based on retro-Michael/Michael addition and asymmetric transfer hydrogenation. The bottleneck of constructing 1,3-chiral centers compounds is low yield and poor diastereoselectivity, which will be broken by optimizing the racemization of β-substituted ketones using retro-Michael/Michael process. The regularity will be revealed by investigating the collaborative process of the racemization and asymmetric transfer hydrogenation. At last, we will synthesize a series of 1,3-substituted chiral molecules, which will be used for bioactive test.

动态动力学拆分比传统拆分的优势在于其能使理论产率提高到100%，而结合动态动力学拆分和不对称催化的策略可以高收率地合成双或多手性中心化合物。该方法的主要瓶颈在于较难实现远程双或多手性中心的构建和控制。.本项目采用Retro-Michael/Michael加成和不对称氢转移的方法实现β-取代酮动态动力学拆分，试图来构建1,3-位双手性中心化合物。通过探讨β-取代酮底物基于Retro-Michael/Michael加成的消旋化过程，来突破在构建1,3-位双手性中心过程中反应收率低和非对映选择性差的瓶颈；通过优化消旋化和不对称氢转移二者协同反应过程来揭示构建双手性中心高对映选择性的规律和本质；通过选择不同结构类型的β-取代酮底物来实现各类型双手性中心的构建，解决底物适用性窄的缺陷，为丰富具有生物活性的1,3-位双手性化合物应用提供理论支撑和实验条件。

本项目拟通过基于不对称氢转移对β位取代的芳香酮进行动态动力学拆分，制备双手性化合物。在本项目支持下，本课题组合成了一系列β位由甲酰基、吡啶酮、邻苯二甲酰亚胺取代的芳香酮，同时也制备了一系列羰基取代的喹喔啉酮作为底物，并对他们进行了动态动力学拆分方法学研究，通过对催化剂、溶剂、温度、添加物等条件的筛选，各种底物都有很好的对映选择性（up to 99% ee），较好的非对映选择性（up to 86:14 dr）。通过这些底物的尝试表面我们的方法是一个适用性很强的方法，该方法可以通过廉价易得的消旋化合物以高产率制备双手性化合物，具有较好的借鉴价值。另外，在本项目的支持下，我们还对一锅串联制备双手性化合物进行了研究，制备了几个系列较为有用的有机合成中间体。最后，利用方法学的优势，我们进行荧光探针的开发，合成了几个性能优异的荧光探针用于各种分析物的检测。