Ras激酶抑制因子连接增强蛋白1（CNK1）在心肌重构中的作用及机制研究

Scaffold protein plays an important role in the regulation of cardiac remodeling. Connector enhancer of kinase suppressor of Ras 1 (CNK1) is a new scaffold protein discovered recently. Studies suggest that CNK1 has abilities to regulate various signaling pathways, including MAPK, PI3K/AKT pathways, and the proliferation of cancer cells. Our preliminary studies have showed that the expression level of CNK1 is decreased in cardiac remodeling. Besides, CNK1 knockout aggravated cardiac remodeling via MAPK signaling pathway probably. ALL this indicates CNK1 may play a vital role in cardiac remodeling. Unfortunately, the effects and underlying mechanisms of CNK1 in cardiac remodeling are still unclear. In present study, we plan to construct CNK1 knockout and Cardiac specific transgenic rats. After the vivo and vitro experiments, we estimate the effects of CNK1 in cardiac remodeling through morphology, functional analysis and molecular biology, and try to explore the underlying mechanisms. Completion this study will enhance our understanding of procedure and mechanism of cardiac remodeling and probably provide us novel therapeutic strategies.

支架蛋白在心肌重构的调控中发挥重要作用。RAS激酶抑制因子链接器增强子1（CNK1）是近年发现的一种新的支架蛋白。现有研究显示，CNK1可参与调节MAPK、PI3K/AKT等信号通路，并在肿瘤细胞的调控中发挥重要作用。然而，CNK1在心血管领域特别是心肌重构中的作用国内外尚未见报道。我们的前期研究提示，心肌重构过程中CNK1表达量减少，CNK1基因敲除可能通过调控MAPK信号通路，加剧心肌重构。为明确CNK1在心肌重构中的作用及分子机制，本项目拟利用CNK1基因敲除和心肌特异性转基因大鼠，沉默/过表达腺病毒，通过在体和离体实验，从形态、功能、分子生物学等多个层面评估CNK1对心肌重构的作用，并探寻CNK1调控心肌重构的分子机制。力争为深入理解心肌重构提供理论依据和治疗靶点。

心力衰竭是多种心血管疾病的终末期表现，其死亡率和致残率一直居高不下。心肌重构是心力衰竭发生发展中关键的病理生理改变。心衰治疗上的迟滞不前，其根本原因在于对心肌重构缺乏有效的干预措施。本项目从拟利用CNK1基因敲除和心肌特异性转基因大鼠，沉默/过表达腺病毒，通过在体和离体实验，从形态、功能、分子生物学等多个层面评估CNK1对心肌重构的作用，并探寻CNK1调控心肌重构的分子机制。本项目的研究结果表明，过表达CNK1能够抑制压力负荷诱导的心肌重构，而敲除CNK1能够加重压力负荷诱导的心肌重构，其机制可能与MEK/ERK信号通路有关。此外，在本项目的资助下，我们还发现：（1）CNK1在心力衰竭患者的心脏组织中表达降低；（2）CNK1通过泛素化调控MEK/ERK信号通路抑制心肌细胞肥大和心脏纤维化。这些研究成果为为深入理解心肌重构的发病机制和病理过程提供理论依据，为心肌重构和心力衰竭的防治提供新靶点和新策略。