基于多重设计策略的蒽腙-铂(II)抗肿瘤配合物与作用机制研究

The classic platinum(II)-based and anthracycline antitumor drugs hold important position in the clinical chemotherapy, both of which encountering two problems as the high toxicity and the multiple drug resistance (MDR). Designing and searching for new antitumor drugs with high activity and low toxicity are urgently required. Based on the new concepts and new methods in the modern antitumor drug design, such as targeting and precursor drugs, multi-targeting and multiple action mechanism, the anthracene hydrazone and platinum(II) are combined as the dual-core for antitumor activity, to synthesize a series of antitumor platinum(II) complexes of anthracene hydrazone modulated by different functional groups. The anthracene hydrazone groups are further introduced a classic solubilization group (glucose group or sulfonic acid group) via the imine C=N double bonding mode, to afford the corresponding precursor complexes showing hydrophilicities and low toxicities. And the hydrolytic tendency of the imine bond in weakly acidic tumor micro-environment will help the precursor complexes to hydrolyze more easily to give the original complexes, so that the target antitumor effect can be achieved. The antitumor activity and mechanism of these complexes will be studied and the effectiveness will be evaluated on the molecular/cellular levels and in murines. And the action mechanism for the key metal complexes aiming to the related tumoral drug resistant targets and pathways will be also examined. This research will provide creative thoughts and practical experiences for the researches on new metal-based antitumor drugs.

经典铂类和蒽环类抗肿瘤药物在临床化疗中占有重要地位，但毒副作用和肿瘤多药耐药是两类药物面临的主要问题，因此迫切需求高效低毒、能有效克服肿瘤耐药的新型药物。本项目结合现代抗肿瘤药物研究中的靶向作用与前体药物、多靶点/多重作用机制等新理念、新方法，通过配位化学方法将蒽腙与铂(Ⅱ)两个抗肿瘤活性中心有机结合，以亚胺基联接引入减毒/增溶基团并利用其水解的pH敏感性形成对肿瘤组织弱酸性微环境的靶向性，在不同功能基团和离去基团调控下，设计合成具有高效低毒、肿瘤组织靶向性和复合作用机制特点的蒽腙-铂(Ⅱ)系列抗肿瘤配合物。分别从分子/细胞/动物水平上开展抗肿瘤机制研究；并针对相关肿瘤耐药靶点和通路初步评价配合物克服肿瘤耐药的有效性，为新型金属基抗肿瘤药物研究提供创新思路和实践经验。

本项目针对传统蒽环类和铂类抗癌药物的结构特点和不足，将蒽环类药物的蒽醌结构改造为蒽腙以降低毒性并保留活性，进而通过非对称合成方式首次获得一系列新型9-醛基-10-单链蒽腙化合物，并与各种具有药理活性的金属离子配位，合成系列具有抗肿瘤活性的蒽腙-金属配合物，测试其抗肿瘤活性、研究其抗肿瘤作用机制。通过体外活性筛选，发现了多个具有高细胞毒性和较好选择性的目标化合物。进一步地，在9-通过C=N双键链接亲水基团，以实现多重设计策略，即在增溶、减毒的同时，基于10-腙键和9-亚胺键的稳定性差异实现针对肿瘤弱酸性微环境下的靶向释放高活性醛基化合物。已完成3个非对称亲水蒽腙化合物的合成表征及初步抗肿瘤活性与机制研究，显示出较好的抗肿瘤活性；但进一步的亲水型金属配合物尤其是铂(II)配合物的合成与抗肿瘤作用研究尚未完成，在相关经费支持下，将继续深入该研究。总体来说，课题前半部分研究工作丰富而全面，首次开拓并建立了非对称蒽腙抗肿瘤化合物库，为深入研究奠定良好基础。但因有机合成技术和经验相对不足，本项目研究在9-醛基非对称蒽腙及其亲水化合物的合成阶段耗费了较多时间和精力，导致后续的亲水型蒽腙的金属配合物的设计合成及深入研究未能如期完成以验证设计目标；但项目组并未停止相应研究工作，仍有博士生1名以及本科生若干名继续开展研究，以期能够在本课题结题的1-2年内，对亲水型蒽腙的靶向设计予以验证和反馈。相关研究成果也将继续整理发表。依托于项目资助，我们已经受邀分别在《Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry（无机与生物无机化学百科全书）》和《药学学报》上撰写综述各1篇，另发表SCI论文6篇，均已标注基金号；申请中国发明专利7件；培养硕士6人。