胶原蛋白中断序列的结构和功能研究

As the essential structural and functional protein in human body, the unique function of collagen depends on its characteristic (Gly-X-Y)n repetitive sequence pattern and triple helix structure. Fibrillar collagens have an absolute requirement for Gly to be every third residue, and even one Gly substitution in the repetitive sequence pattern leads to pathological conditions such as Osteogenesis Imperfecta. On the contrary, natural interruptions in the (Gly-X-Y)n repetitive sequence pattern are normally found in the triple helix domain of nonfibrillar collagens. It remains unclear why both natural breaks and Gly substitutions disrupt the repetitive sequence pattern, but they lead to totally different biological outcomes. In this project, we will design a series of triple helical peptides to model interruptions with different lengths as well as different sequential environments, in order to systematically characterize the structure and dynamics of natural interruptions in collagen. We will integrate NMR, CD, Fluorescence, Molecular Modeling and biological experiments to investigate the molecular basis of the effects of interruptions on collagen structure and function. Understanding the role of interruptions in collagen structure and function will greatly advance our understanding of the function of nonfibrillar collagens, and aid the developments of novel drugs for collagen-related diseases.

胶原蛋白是人体关键的结构和功能蛋白，其特殊的生物学功能依赖于其特征性的(Gly-X-Y)n重复序列和三重螺旋结构。纤维胶原蛋白具有绝对保守的(Gly-X-Y)n重复序列模式，即使一个单一的甘氨酸突变也会导致成骨不全症等相关疾病。与此相反，非纤维胶原蛋白的三重螺旋结构域却存在350多个天然中断位点。天然中断序列和甘氨酸突变一样都破坏了胶原蛋白的重复序列模式，却会导致完全不同的生物学后果，其分子机制至今仍不清楚。本项目在前期研究的基础上，拟设计一系列的胶原多肽来模拟不同长度和不同环境下的中断序列，系统性的研究胶原中断序列的结构和动力学特性。我们拟通过整合核磁共振、圆二色谱、荧光、分子模拟和功能实验等方法，从分子层面揭示中断序列对胶原蛋白结构和功能的影响机理。解析胶原蛋白中断序列的结构和功能，对理解非纤维胶原蛋白的功能机制，开发胶原相关疾病的新型药物，具有极为重要的理论意义。

胶原蛋白是人体重要的结构和功能蛋白蛋白之一，具有独特的三重螺旋结构和纤维形貌，参与调控细胞的增殖、分化和迁移等基本生命活动，它的病变会导致成骨不全症、关节炎、肿瘤等严重疾病。因此，研究胶原蛋白的结构和功能，对胶原相关疾病的诊断和治疗具有重要意义。本项目我们通过构建一个独特的自组装胶原多肽体系，利用圆二色谱、液体核磁、固体核磁、电镜等方法，系统研究仿生胶原蛋白重要位点胶原多肽的热稳定性、二级结构、组装形貌和功能，揭示了不同类型的甘氨酸突变导致不同表型成骨不全症的结构基础。.病变胶原蛋白的高效检测对关节炎、肿瘤等疾病的诊断、治疗和预后评价至关重要，然而病变胶原由于其特殊的结构，它的靶向检测一直是巨大挑战。我们通过开发静电排斥作用、X位置氨基酸、环肽等多种策略，成功构建了多种新型多肽探针，可以靶向检测变性胶原蛋白。并且，我们首次开发了一个完全单链构象的多肽探针，它可以高特异性结合病变胶原蛋白，而不受正常胶原蛋白干扰。该多肽探针可以被精确定量，它提供了一种强大的靶向识别病变胶原蛋白的工具，在胶原相关疾病的早期诊断中有广泛的应用前景。.设计多肽来仿生胶原蛋白的结构和生物功能，一直是组织工程和再生医学的研究热点。我们构建了两亲性、镧系元素诱导、三嵌段多肽、共价自组装等多种类型的自组装胶原多肽，成功开发具有良好结构和生物功能、低免疫原性、无病毒隐患的新型生物材料，并拓展其在药物递送、组织工程等领域的应用。我们利用独特三螺旋结构的胶原蛋白为生物模板，开发结构可控的新型胶原蛋白-无机物复合纳米材料，并拓展其在医疗电子设备、环境保护中的应用。总之，我们系统解析了仿生胶原蛋白重要位点胶原多肽的结构和功能，建立了病变胶原蛋白的靶向检测方法，并开发了新型自组装胶原多肽材料和胶原蛋白-无机物复合纳米材料，为进一步揭示胶原蛋白的致病机制和诊断策略奠定了良好基础，为开发先进胶原蛋白生物材料提供了新的思路。