DDR关键基因DBC1调控白血病干细胞自我更新能力的机制研究

The self-renewal of leukemia stem cells(LSCs) is responsible for their persistence which results in relapsed and chemo-resistant status of leukemia ,so targeting self-renewal is possible to eliminate LSCs. It is reported that several genes that participate in the DNA damage response play a role in the self-renewal of stem cells. Our prior results showed that DBC1 (deleted in breast cancer-1) participated in the DDR of leukemia cells by the means of regulation of the expression of genes related to NHEJ. And Defect of DBC1 impairs the self-renewal of LSCs. So it is hypothesied that DBC1 regulates the self-renewal of LSCs through involving in DDR to maintain the genome. Thus ,we plan to investigate the function of DBC1 in LSCs by the means of various methods in mouse leukemia models and AML clinical samples, in order to explore the mechanism of DBC1 in self-renewal of LSCs.

白血病干细胞（LSCs）的持续存在可导致白血病的耐药复发，而自我更新能力是LSCs能够持续存在的主要原因之一，因此，针对LSCs自我更新能力的干预有望实现LSCs的彻底清除。既往研究报道DNA损伤反应（DDR）相关基因与干细胞自我更新能力的维持具有一定的相关性。我们前期研究证实：1）基因DBC1通过调控非同源重组（NHEJ）修复途径上相关基因的表达进而参与白血病细胞的DDR；2) DBC1缺失可导致LSCs自我更新能力的明显下降。因此，我们提出科学假说：DBC1通过DDR途径来维持基因组的稳定性进而调控LSCs自我更新能力。本课题拟利用条件敲除DBC1的白血病小鼠模型和AML临床标本在分子、细胞和动物模型等多水平多层次上对DBC1进行功能性研究，探讨DBC1调控LSCs自我更新能力的作用机制，为实现针对LSCs的靶向治疗提供理论基础。

白血病干细胞（LSCs）的持续存在可导致白血病的耐药复发，而自我更新能力是LSCs能够持续存在的主要原因之一，因此，针对LSCs自我更新能力的干预有望实现LSCs的彻底清除。既往研究报道DNA损伤反应（DDR）相关基因与干细胞自我更新能力的维持具有一定的相关性。我们研究发现：在动物水平，DBC1的缺失能促进MLL-AF9白血病小鼠疾病的进展：缩短白血病小鼠的生存时间，增加白血病的肿瘤负荷，导致白血病细胞肝脏和脾脏的浸润；在细胞水平，DBC1的下调能促进MLL-AML细胞系S期细胞比例的增加，加速细胞的增殖；在细胞分子水平，DBC1通过与组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L竞争结合组蛋白乙酰转移酶CREBBP的结合，导致DOT1L K358乙酰化水平下降，进而DOT1L的泛素化降解而延缓MLL-AML白血病的进展。DBC1在DOT1L的稳定性调控中发挥着重要作用，从而影响白血病干细胞的自我更新能力。因此，DBC1可以成为MLL白血病靶向干预的一个潜在靶点。