caveolin在T2DM不同时期胰岛素治疗中的整合作用

2型糖尿病（T2DM）何时启动胰岛素治疗及胰岛素治疗能否改善胰岛素抵抗（IR）目前尚无共识。我们前期研究发现：早期胰岛素治疗能通过下调NF-κB和炎症因子的表达明显改善IR；还发现细胞膜上的特殊蛋白caveolin可能是IR信号通路的中心交汇点。IR大鼠骨骼肌caveolin表达下降；破坏caveolin将导致骨骼肌细胞葡萄糖消耗和转运下降。本项目拟在此基础上，原代培养肝脏、脂肪和骨骼肌细胞，同时构建T2DM并IR大鼠模型，采用siRNA沉默caveolin，探讨其在PI3K-PKB-Akt、Ras/MAPK等IR信号通路中的作用；在上述动物模型中分早、中、晚不同时期给予胰岛素治疗，用钳夹技术评估治疗前后IR及组织caveolin表达的变化，以阐明T2DM胰岛素治疗的最佳时机及对于不同时期IR的影响和机制，特别是caveolin在IR信号转导中的整合作用，为T2DM治疗提供新的思路和靶点。

2型糖尿病（T2DM）患者何时启动胰岛素治疗及胰岛素治疗能否改善胰岛素抵抗（IR）目前尚无共识。我们既往研究已表明：体内多条信号通路参与IR, 还发现细胞膜上的特殊蛋白caveolin可能是IR信号通路的中心交汇点。本项目在此基础上，检测了caveolin-1在人外周血单个核细胞，皮下和网膜脂肪组织的表达并分析其与IR的关系，结果发现caveolin-1在新诊断2型糖尿病患者PBMC中表达较正常血糖人群下降，其低表达与新诊断2型糖尿病高血糖及胰岛素抵抗相关；同时发现caveolin-1在正常和肥胖患者的网膜脂肪组织中存在差异表达，其在网膜脂肪组织表达下调可能参与肥胖和IR的发生。此外，我们还建立了人原 代前脂肪细胞的培养和分化体系，分别采用不同浓度甘精胰岛素干预，结果发现：甘精胰岛素可抑制网膜前脂肪细胞的增殖，促进皮下、网膜前脂肪细胞的分化，促进多种脂肪细胞因子的分泌，中低浓度促进脂质合成，高浓度可诱导脂质分解。同时我们在研究中还发现：Wnt/β-catenin信号通路在人脂肪细胞分化过程中发挥了重要的抑制作用，而且这个作用在皮下和内脏脂肪组织和脂肪细胞作用效果不同。通过上述研究，我们从细胞、分子和整体水平阐明了caveolin-1在IR中的作用及胰岛素干预对IR的影响。本研究成果已在国内外有重要影响的权威刊物上发表与本项目相关的学术论文11篇（其中《中华医学杂志》论著3篇，《中华糖尿病杂志》论著1篇，中山大学学报医学科学版论著1篇，《Diabetes》论著摘要6篇），SCI论文现在正在投稿中，该课题的研究成果还多次参加第71、72、73届美国糖尿病协会学术会议进行学术交流，在国内外有较大反响。通过该课题的研究，培养博士研究生3人，硕士研究生2人。