转座子LINE1激活在衰老相关疾病CMML发生中的作用及机制研究

With population aging, aging-related diseases such as Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) are gradually increased. The exact mechanism of susceptibility to CMML in the elderly is unknown. Further study on the molecular basis of pathology is helpful for targeted therapy. Recent research shows that the aging microenvironment can promote the development of tumors. We found that CMML (NrasG12D-induced) developed more rapidly in Terc-/- mice (telomere dysfunctional aging mouse model). Upregulation of inflammatory cytokines and activation of transposon LINE1 (L1) were observed in Terc-/- mice. Inhibition of L1 activation reduced the expression of inflammatory cytokines and delayed the occurrence of CMML in Terc-/- mice. Further study found that Terc-/- mice exist L1 DNA cytoplasmic accumulation and cGAS upregulation, suggesting that cGAS-STING pathway may be involved. This project aims to elucidate the molecular mechanism by which cGAS-mediated inflammation promotes the development of tumors in senescent microenvironment using cGAS-/-Terc-/- mice and to look for upstream molecular targets involved in L1 activation, combined with human survival data and sequencing results to evaluate the correlation between L1 and CMML in early diagnosis and prognosis，providing new ideas for the study of aging-related diseases.

随着人口老龄化，衰老相关疾病慢性粒-单核细胞白血病（CMML）逐渐增加，老年群体易患CMML的具体机制不明，深入研究其分子病理基础，有利于针对性的治疗。最新研究表明，衰老微环境可以促进肿瘤的发生发展。我们发现CMML（NrasG12D诱导）在Terc-/-小鼠（端粒功能障碍衰老小鼠模型）中发病更快。Terc-/-小鼠中存在炎症因子的上调和转座子LINE1（L1）的激活；通过抑制L1的激活能够降低炎症，延迟CMML在Terc-/-小鼠中的发生。进一步研究发现Terc-/-小鼠存在L1 DNA胞质积累和cGAS表达上调，提示cGAS-STING通路可能参与其中。本项目拟通过cGAS-/-Terc-/-小鼠阐明cGAS介导的炎症在衰老微环境促进肿瘤发展的分子机制，并寻找激活L1的上游分子靶点，结合人类生存数据和测序结果评估L1与CMML早期诊断和预后的相关性，为衰老相关疾病的研究提供新思路。

研究发现炎症会损害造血干细胞（HSC）的维持和功能，破坏造血作用并增加白血病的发生率。但是，分子驱动因素目前仍然不清楚。在第三代端粒酶缺陷型（ G3Terc-/-）衰老小鼠骨髓细胞中，我们发现存在慢性的炎症因子表达，进一步研究证明反转录转座子长散布元件1（L1/LINE1）的激活可以触发cGAS信号传导，从而导致了G3Terc-/-小鼠骨髓细胞中的炎症。我们通过尝试给予小鼠逆转录酶抑制剂3TC后，显著减少了LINE1 cDNA的积累和炎症发生。在功能层面，我们通过给予小鼠3TC处理后，可以改善G3Terc-/-小鼠中HSC的数量以及造血重建功能。我们知道，炎症可以增加白血病的发生率，我们以G3Terc-/-小鼠小鼠为受体，通过移植致癌性NrasG12D骨髓细胞，建立了慢性粒单核细胞白血病的小鼠模型，与预期一致，以G3Terc-/-小鼠作为受体的白血病小鼠生存期明显下降。最后，我们想知道是否能够通过3TC来抑制炎症，达到延长白血病小鼠的生存期的目的，结果与预期是一致的。但有趣的是，这种生存期的延长不是由于抑制NrasG12D恶性肿瘤细胞，而是由于增强了受体来源的造血干/祖细胞（HSPC）的维持来实现的。总体而言，我们的发现表明LINE1-cGAS信号通路可在体内诱导促炎环境，并在HSC衰老和造血系统恶性肿瘤的预后中起关键作用。因此，我们预期FDA批准的药物3TC在再生医学以及在治疗与衰老相关的疾病方面具有潜在的应用前景。