18F-crizotinib新型PET分子探针的合成及其用于ALK阳性非小细胞肺癌的特异性显像研究

Crizotinib is the first-line targeting medicine to cure ALK-positive Non–Small Cell Lung Cancer, and it has extraordinary inhibition and inffinity to ALK (Ki = 0.50±0.17 nM). However, the ORR of crizotinib is 60% and the therapeutic effect of crizotinib is affected by tumor heterogeneity. 18F-crizotinib is identical with crizotinib in chemical structure, therefore it inherits all the excellent chemical and pharmacal properties. Associating with my knowledge of organofluorine chemistry, in this study we designed this novel PET probe and its precursors. We would reveal the crizotinib’s specific binding with ALK-positive cancer cells through cell binding and bio-distribution experiments and PET imaging of small laboratory animals. As a targeting PET agent, 18F-crizotinib could help to make early diagnoses for crizotinib-sensitive ALK tumors without abnormally high uptake of 18F-FDG. Besides that, we could estimate the efficacy of crizotinib for treatment of ALK-positive NSCLC more precisely. With this PET probe in hand, we can realize the individualized and precise treatment for ALK-positive NSCLC.

克唑替尼是治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌的一线靶向药，对ALK有极强的亲和力（Ki = 0.50±0.17 nM）。然而研究表明ALK阳性NSCLC肿瘤的克唑替尼治疗有效率仅为60%，且肿瘤存在着异质性。因此，亟需建立一种无创的治疗方案评估方法以使中晚期肿瘤病人获得最大程度收益。氟-18标记的克唑替尼分子作为PET探针，其化学结构与克唑替尼分子完全相同，具有一致的化学和药物特性。本研究中，申请人结合其前期氟化学专业背景，设计了新颖的PET分子探针，并通过细胞结合和生物分布及小动物PET显像实验验证该探针与ALK阳性NSCLC细胞结合的特异性，并在模型鼠上验证18F-crizotinib对克唑替尼治疗方案的评估作用。作为一种靶向显像剂，18F-crizotinib有望用于无糖代谢异常增高的克唑替尼敏感型ALK阳性肿瘤的早期诊断，以及用于ALK阳性肿瘤的克唑替尼治疗方案的评估。

c-MET阳性非小细胞肺癌是肺癌的重要亚型，约占肺癌的5%～22%。阳性c-MET的NSCLC患者对c-MET选择性受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂高度敏感，因此我们旨在开发一种针对c-MET阳性NSCLC的特异性PET分子探针，用于PET/CT潜在患者的筛选。我们设计并合成了一种F-18标记的克唑替尼衍生物，[18F]FPC作为PET探针，用于鉴别c-MET阳性NSCLC肿瘤。我们通过简单的一步18F标记法成功地实现了PET示踪剂[18F]FPC。经一步放化反应可获得[18F]FPC，RCP大于92%，放射性比活度为111±74gbq/μmol。生物学分布和PET/CT显像研究表明，在c-MET阳性H1993肿瘤小鼠体内[18F]FPC具有较高的瘤肺比。进一步评价了c-MET阳性（及阻断组）和阴性NSCLC模型的[18F]FPC-PET显像，结果表明[18F]FPC作为靶向c-MET阳性肿瘤的PET显像探针是有效的。因此，[18F]FPC有望成为对c-MET-TKIs敏感的NSCLC肿瘤PET显像探针。利用这一特性，c-MET-TKI治疗NSCLC患者将受益匪浅。基于以上结果，我们得出结论，[18F]FPC可能是鉴别NSCLC中c-MET阳性肿瘤的潜在PET显像探针。