两亲性功能聚合物修饰的铋系纳米诊疗试剂的制备及活性研究

The development of new nanotheranostics, by integrating imaging and therapy modalities together, to diagnosis and treat deep-seated malignant tumors is one of the research hotspots in nanomedicine nowadays. Bismuth-based nanotheranostics have been demonstrated with the potential to be used in tumor imaging and therapy. However, there are only four kinds of bismuth-based nanomaterials have been reported so far. Besides, despite the surface modification of nanotheranostics using polymers is crucial to improve their imaging and therapeutic efficiency, current available polymers are limited with bad modification effects or the lack of multifunction. Therefore, in this project, we aim to develop three kinds of bismuth-based nanomaterials, including bismuth telluride nanoparticles, bismuth fluoride nanorods and bismuth phosphide nanosheets, and design a series of functional amphiphilic polymers grafted with different side chains. After surface modification with functional amphiphilic polymers, tumor-homing peptides will be conjugated to obtain three kinds of tumor-homing bismuth-based nanotheranostics, imaging and therapeutic efficiency will be evaluated through cell and mouse experiments. Besides broadening the kinds of bismuth-based nanotheranostics, we also try to study the relationships between tumor imaging and therapeutic efficiency and the structure, constitution, as well as surface modification of nanotheranostics, which may shed light on the development of other kinds of nanotheranostics.

将诊断与治疗技术相结合，构建诊疗一体化多功能纳米试剂，实现对深部肿瘤多模态成像及协同治疗，已成为当前纳米医学领域的研究热点。铋系纳米诊疗试剂在深部肿瘤诊疗中具有重要作用，但目前仅有四类铋系纳米材料被开发及用作纳米诊疗试剂。此外，利用聚合物对纳米材料进行表面修饰有利于提高肿瘤诊疗效果，但目前已报道的聚合物种类较少，存在修饰效果差或无法多功能化的缺点。本项目拟开发碲化铋纳米颗粒、氟化铋纳米棒和磷化铋纳米片等三类新的铋系纳米材料，并通过活性酯聚合物接枝不同侧链分子，合成一系列两亲性功能聚合物。利用聚合物对三类铋系纳米材料进行表面修饰，并引入肿瘤细胞靶向的多肽分子，构建三类肿瘤靶向的铋系纳米诊疗试剂，并在细胞水平及活体动物模型上进行肿瘤诊疗效果评价。在拓展铋系纳米诊疗试剂种类的基础上，探索纳米试剂结构、组成及表面修饰与具体肿瘤诊疗效果之间的关系，进一步为新型铋系纳米试剂的开发提供新的借鉴。

近年来，随着纳米医学快速发展，具有诊疗一体化多功能的纳米材料体系备受关注，有望为高效肿瘤诊断与治疗提供更多选择。其中铋系纳米材料对X射线和近红外光等均具有特征响应，已被多次报道及用于肿瘤诊疗领域，然而截至项目申请时期所报道铋系纳米材料种类较少，未能充分发挥铋系纳米诊疗材料的优异特性。鉴于此，本项目聚焦铋系纳米材料的构筑，分别从新型铋系纳米材料的设计合成与应用探究、铋系功能复合材料的构建与应用、铋系纳米材料肿瘤诊疗应用进展和潜在功能配体的设计合成等角度展开了相关研究，具体如下：（1）旨在开发碲化铋纳米颗粒、氟化铋纳米棒和磷化铋纳米片等三类新的铋系纳米材料，结合不同前驱体及制备方法，获得了碲化铋纳米线、氟化铋纳米颗粒和磷化铋纳米颗粒及纳米片，并利用透射电镜等进行物性表征，后续研究正在推进；（2）提出了一种基于铋纳米颗粒构建的多元多级次功能复合材料，将铋纳米颗粒对X射线及近红外二区光的高响应性用于诊断与治疗技术，同时与其他功能粒子的磁共振成像与近红外二区荧光相结合，进一步深化了铋系纳米诊疗材料的设计原则与应用策略；（3）系统归纳了铋系纳米材料在诊疗一体化应用中的研究进展，分析了诊疗多功能性质的缘由；（4）针对可用于纳米材料表面修饰的功能聚合物，分别围绕活性酯聚合物和聚乳酸基聚合物展开，通过对前者功能侧链亲疏水性的设计优化和后者组装行为的研究，初步建立了一定的聚合物数据库，可用于铋系纳米材料的表面修饰与生物应用探究。上述研究内容已在材料领域著名期刊ACS Nano上发表2篇论文。这些研究有助于进一步理解铋系纳米材料等对功能纳米诊疗材料，并为肿瘤诊疗一体化研究提供更多选择。