SIRT7促进线粒体生物合成参与黑素瘤发展的作用和机制研究

Previous studies have shown that SIRT7 is an important histone deacetylase that plays a key role in regulating a variety of biological behaviors and maintaining cellular homeostasis. However, its role in melanoma development and the underlying mechanism are unclear. Enhanced mitochondrial biogenesis is a crucial metabolic characteristic of melanoma development, but the upstream mechanism is not fully understood. We found that SIRT7 expression was increased in melanoma. The knockdown of SIRT7 significantly inhibited cell proliferation and colony formation, and aggravated stress-induced cell apoptosis. Moreover, SIRT7 deficiency suppressed mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation, suggesting SIRT7 may promote melanoma development by promoting mitochondrial biogenesis. However, the underlying molecular mechanism is unclear. The specific role and mechanism of SIRT7-mediated mitochondrial biogenesis in melanoma development needs to be elucidated as well. Therefore, this study intends to analyze the mechanism of SIRT7 regulation of mitochondrial biogenesis at both the molecular and cellular levels, to elucidate the effect of SIRT7 on the malignant phenotype of melanoma, and to further verify the role and the mechanism of SIRT7-mediated mitochondrial biogenesis in melanoma development with animal models and patients’ specimens. The expected results will enrich the pathogenesis of melanoma and provide new targets for clinical treatment.

SIRT7是重要的组蛋白去乙酰化酶，在调控多种生物学行为和维持细胞稳态中扮演关键角色，但在黑素瘤发展中的作用和机制不清。线粒体生物合成活跃是黑素瘤发展的重要代谢特征，但上游调控机制不明。我们发现，SIRT7在黑素瘤中表达升高，沉默SIRT7可抑制黑素瘤细胞增殖和克隆形成，加剧氧化应激所致细胞凋亡。进一步发现，沉默SIRT7可以显著抑制线粒体生物合成和氧化呼吸功能，提示SIRT7可能通过增强线粒体生物合成促进黑素瘤的发展。然而，SIRT7调控线粒体生物合成的分子机制尚不清楚；SIRT7促进线粒体生物合成参与黑素瘤发展的具体作用和机制也亟待阐明。因此，本研究拟在分子和细胞水平系统分析SIRT7调控线粒体生物合成的具体机制，阐明SIRT7调控线粒体生物合成对黑素瘤恶性表型的影响，进一步在动物和人群水平验证其参与黑素瘤发展的作用和机制。预期结果将丰富黑素瘤发病机制，为临床治疗提供新的靶点。

黑素瘤起源于表皮黑素细胞，是最致死的皮肤恶性肿瘤。SIRT7是重要的组蛋白去乙酰化酶，在调控多种生物学行为和维持细胞稳态中扮演关键角色，但在黑素瘤发展中的作用和机制不清。线粒体生物合成活跃和未折叠蛋白反应过度活化是黑素瘤发展的重要特征，但上游调控机制不明。本项目旨在揭示SIRT7在黑素瘤发展中的关键作用及调控线粒体生物合成和未折叠蛋白反应等重要细胞生物学过程介导肿瘤生长的具体机制。我们首先发现，在正常情况和应激状态下，黑素瘤中SIRT7的表达和活性水平显著升高，SIRT7高表达与患者预后不良具有显著关联，且数据库中与SIRT7相关的差异化表达基因主要富集于细胞应激通路。进一步发现在正常情况下，干预SIRT7对黑素瘤细胞的增殖、侵袭、迁移没有显著影响；而在应激状态下，沉默SIRT7可激活促凋亡通路，抑制黑素瘤细胞存活；在体内水平沉默SIRT7的表达可以显著抑制黑素瘤生长。在此基础上，结合生信分析发现黑素瘤中SIRT7表达水平和线粒体关键基因表达显著相关，在正常情况或应激状态下沉默SIRT7均可显著抑制线粒体关键分子的表达。更为重要的是，我们发现应激状态下SIRT7可以特异性激活未折叠蛋白反应中IRE1α-XBP1信号轴，促进下游ERK活化和系列促增殖炎症因子表达和分泌；SIRT7可通过去乙酰化修饰SMAD4促进其泛素化修饰和降解，进一步解除对IRE1α-XBP1信号轴的转录抑制，促进其表达并介导黑素瘤生长。因此，本项目率先发现SIRT7是黑素瘤中关键的促癌因子，证实SIRT7通过促进线粒体生物合成和未折叠蛋白反应IRE1α-XBP1信号轴介导肿瘤发展，揭示TGF-β-SMAD4信号是连接SIRT7与IRE1α-XBP1信号轴的重要环节，为进一步理解表观遗传修饰异常参与黑素瘤发展提供了新的理论依据，并为干预线粒体/内质网相关的重要细胞生物学过程抑制黑素瘤生长提供了潜在新靶点。