GPR40拮抗剂DC260126保护棕榈酸诱导MIN6细胞损伤分子机制研究

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要发病机制和重要特征。长期高浓度游离脂肪酸是导致胰岛β细胞功能下降的重要原因。GPR40是中长链脂肪酸受体，高表达在胰岛β细胞，是2型糖尿病的潜在靶标。本项目拟利用我们发现的具有自主知识产权的GPR40受体拮抗剂DC260126为探针，首先研究长期棕榈酸刺激下，DC260126对胰岛β细胞株MIN6细胞的胰岛素分泌功能的保护作用，围绕细胞氧化应激、内质网应激等通路，结合化学基因组学等先进技术，阐明GPR40拮抗剂保护棕榈酸诱导MIN6细胞功能损伤的分子机制，揭示GPR40新的生理病理作用，为GPR40作为糖尿病治疗靶标的确认提供依据，为发现新的药物作用靶标和新的药物先导结构以及开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。

2型糖尿病的发病过程中，胰岛素抵抗并非高血糖发生的唯一因素，长期高胰岛素血症导致胰岛β细胞失代偿从而发生功能受损同样是2 型糖尿病的重要发病机制之一。2型糖尿病发病过程中，长期高血脂导致胰岛β细胞脂毒性，诱导胰岛β细胞凋亡及功能下降。G蛋白偶联受体40（GPR40）是在胰岛β细胞中高表达的中长链脂肪酸受体，介导中长链脂肪酸在胰岛β细胞的急性及长期信号转导。本项目利用我们发现的具有自主知识产权的GPR40小分子拮抗剂DC260126为探针，研究抑制GPR40功能对2型糖尿病发生发展过程中胰岛β细胞的作用。研究结果发现，GRP40拮抗剂DC260126能够在体外高脂环境下培养的胰岛β细胞株MIN6细胞或原代培养胰岛发挥保护作用，抵抗棕榈酸诱导的MIN6细胞、原代培养胰岛β细胞损伤。该机制可能通过减少脂肪酸激活的内质网应激，减缓胰岛β细胞受到长期脂肪酸作用引起的由代偿到失代偿而造成的功能下降和凋亡，从而发挥对β细胞的保护作用。同时利用自发性2型糖尿病db/db小鼠模型，研究DC260126在体水平对胰岛β细胞的作用，结果证实GRP40拮抗剂DC260126改善db/db小鼠高胰岛素血症，减少胰岛β细胞凋亡，增加胰岛素敏感性。综上所述，拮抗脂肪酸对GPR40的刺激作用能够减轻胰岛β细胞在2型糖尿病发生发展过程中的脂毒性引起的β细胞损伤，改善高胰岛素血症和2型糖尿病症状，为2型糖尿病治疗提供了新思路及理论依据。