双取代牛磺酸和杂交肽的合成

取代牛磺酸是天然蛋白氨基酸的含硫类似物。由于其硫原子具有四面体结构，作为单体广泛用于合成酶抑制剂和类肽药物，因此，发展合成具有结构多样性的取代牛磺酸和含有取代牛磺酸的杂交肽的方法非常重要。该项目拟以醛和硝基烷烃为原料，首先制备成硝基烯烃，再与硫代乙酸或黄原酸盐进行Michael加成得到乙酸的硝基硫醇酯或黄原酸酯；或通过醛与硝基烷烃的Henry反应得到硝基醇，与硫代乙酸经Mitsunobu反应得到乙酸的硝基硫醇酯，硫醇酯经氧化和还原后得到取代牛磺酸。该项目设计的方法特别适合于以前难合成的1,2-位含有不同取代基牛磺酸的合成。将得到的取代牛磺酸制备成取代牛磺酸酰胺，再与芳基二氯化膦和醛进行Mannich型多组分缩合反应，及后续的水解，氨基酸酯的胺解和羟基酸酯的醇解可以得到含有取代牛磺酸和氨基膦酸，以及氨基酸或羟基酸的杂交肽。该项目设计的杂交肽合成是一种汇聚式准四组分缩合的新合成方法。

取代牛磺酸既是一类天然氨基酸，也是天然蛋白编码氨基酸的含硫类似物。其具有重要的生理功能，合成具有侧链官能团的结构多样性的取代牛磺酸具有重要意义。.首先研究了由氨基醇和氮杂环丙烷来制备噻唑烷硫酮，再氧化制备多种取代牛磺酸。该方法适用范围比较广，可以用来合成1-取代、2-取代、N-取代的单取代牛磺酸，还可以用来制备1,1-二取代、2,2-二取代以及2,N-二取代牛磺酸，包括光学活性的取代牛磺酸，是一种合成取代牛磺酸的通用方法。此外，还研究了合成中三元杂环开环的区域选择性和形成噻唑烷硫酮中的Thorpe－Ingold效应问题等。均取得了一些有意义的结果。.通过乙基黄原酸钠对硝基烯烃的加成、氧化和还原来制备取代牛磺酸，还为新发展的氧化反应建议了合理的反应机理。.将硫代乙酸与硝基烯烃反应，得到了乙酸硝基硫醇酯，经氧化和Pd/C催化氢气还原，高产率地得到了1-取代、2-取代及1,1-、1,2-二取代牛磺酸。与黄原酸钠盐法相比，产率都得到了很大的提升。通过重结晶和柱色谱分离得到了顺式和反式1,2-二取代牛磺酸。通过Karplus方程分析及晶体衍射数据确定了立体构型。这是具有不同取代基1,2-二取代牛磺酸的唯一有效合成方法。.N-烯丙基邻苯二甲酰亚胺与黄原酸酯在自由基引发剂过氧化月桂酰存在下发生自由基加成反应得到邻苯二甲酰亚胺基烷基硫醇的黄原酸酯，经过甲酸氧化以较高的产率得到含有多样性侧链官能团的1-取代牛磺酸衍生物。是合成磺酰肽的重要原料。.　　还研究了取代高牛磺酸的合成。硫代乙酸与a,b-不饱和腈或酰胺发生Micheal加成得到乙酸硫醇酯衍生物，四氢锂铝还原，过甲酸氧化后得到取代高牛磺酸。.由黄原酸邻苯二甲酰亚胺基甲酯和结构多样性烯烃自由基加成反应得到邻苯二甲酰亚胺基烷基硫醇的黄原酸酯，经过甲酸氧化以较高的产率得到相应1-取代高牛磺酸衍生物。.　　为了制备磺酰膦酰杂交肽，采用NCS氧化氯化乙酸N-Cbz氨基硫醇酯，再氨水氨解以较好产率制备了Cbz保护牛磺酸和多种取代牛磺酸的酰胺。由其与醛和芳基二氯化膦经类Mannich反应，再水解合成了一系列由牛磺酸或取代牛磺酸和次膦酸组成的杂交磺酰次膦酰二肽；通过用氨基酸酯氨解，合成了磺酰次膦酰杂交肽。探讨了反应机理及其立体选择性控制问题。还用类似方法，以Cbz保护的氨基酸酰胺为原料，经水解合成了由氨基酸和次膦酸组成的次膦酰肽。