白色脂肪组织中交感神经对巨噬细胞的免疫调节功能研究

Neuronal activities and immune cells both play critical roles in metabolic homeostasis, and dysfunction of them leads to systemic inflammation and metabolic diseases. In obese patients, with the progression of metabolic imbalance, immune cells have been found to undergo dramatic shift from anti-inflammatory to pro-inflammatory status in white adipose tissues. Such as, macrophages significantly upregulate pro-inflammatory cytokines and contribute to local as well as systemic inflammation, further participating metabolic dysregulation. Our previous studies demonstrated that sympathetic neurons regulate lipolysis and cold-induced beiging processes in white adipose tissues. In addition, our preliminary data shown that sympathetic neuron are in close proximity with macrophages in white adipose tissues and macrophages in white adipose tissue highly express receptors in response to the neurotransmitter catecholamines released by sympathetic neurons. Therefore, in this study, we propose to investigate the regulation of macrophages by sympathetic neurons, and explore how the interaction network between neurons, immune cells and adipocytes are integrated and function in inflammation, metabolic homeostasis and diseases.

白色脂肪组织中的神经活动以及免疫细胞功能对于脂肪组织局域性代谢稳态以及机体整体代谢平衡有着重要调节作用，深入了解其调控机制对于理解和治疗肥胖症、2型糖尿病等代谢类疾病有着重要指导意义。课题组前期建立了白色脂肪组织全组织免疫荧光染色以及成像体系，发现白色脂肪组织中交感神经与巨噬细胞存在紧密空间分布相关性，同时巨噬细胞高表达交感神经的神经递质儿茶酚胺类受体。本申请项目将通过阐明在白色脂肪组织中的交感神经对脂肪组织巨噬细胞的调控功能及分子基础，揭示代谢稳态及紊乱中的白色脂肪组织中免疫微环境的重塑机制以及对整体代谢的影响。研究将结合对白色脂肪组织中交感神经纤维和巨噬细胞的成像分析，利用巨噬细胞体外刺激和多种交感神经纤维及神经递质受体突变的实验小鼠，借助代谢紊乱诱导模型，阐明白色脂肪组织中交感神经对于生理和病理状态下白色脂肪组织巨噬细胞的调控机制，揭示交感神经对于白色脂肪组织免疫微环境的调控作用。

白色脂肪组织的局域免疫调节对机体的整体代谢平衡产生关键性影响，深入了解其调控机制对于理解和治疗肥胖症、2型糖尿病等代谢类疾病有着重要指导意义。白色脂肪组织内存在多种细胞类型，通过互作网络，实现对脂肪功能的稳态调控。项目针对白色脂肪组织中交感神经和免疫细胞开展定位和功能研究，围绕白色脂肪组织中的细胞调控网络深入展开，揭示了脂肪组织中交感神经纤维与巨噬细胞的空间位置分布及在代谢紊乱条件下的共定位失衡；利用免疫细胞亚群尤其是巨噬细胞体外培养和体内研究系统，借助代谢紊乱诱导模型包括高脂饲料诱导的肥胖和糖尿病等，阐明白色脂肪组织中生理和病理状态下组织稳态的调控机制，在白色脂肪组织中交感神经对脂肪组织巨噬细胞极化状态、细胞因子的调控作用及其分子基础，阐述了交感神经递质去甲肾上腺素通过其受体抑制巨噬细胞炎症状态的功能；揭示了代谢稳态及紊乱条件下的脂肪组织中局域免疫微环境与其他系统包括代谢、神经和血管分布的调控网络，以及其对稳态重塑机制和对机体整体代谢的影响。项目利用体外和在体模型并结合不同研究手段，重点阐明了白色脂肪组织中交感神经所产生的儿茶酚胺信号对于多种生理病理状态下脂肪巨噬细胞的影响，同时揭示了交感神经对巨噬细胞调节脂肪组织代谢过程的重要作用。研究结果进一步加深了对代谢器官中神经与免疫调控的细胞和分子调控机制的理解，对于代谢疾病的干预调控也提供了新的思路。