钠离子调控基因DNA甲基化与原发性高血压关联的前瞻性研究

Essential hypertension （EH） is a kind of polygenic complex disease, resulting from the interaction of genetic and environmental factors. Although numerous studies have shown that the sodium ion transport regulation genes play an important role in the incidence of EH, the pathogenesis of EH remains unclear. In the current research, we will perform a systematic analysis of the genes in sodium ion transport regulation pathway by DNA methylation .We will carry out a case-control study among cases of community groups with established comprehensive blood pressure phenotypes given by the chronic disease monitoring network in Ningbo City. Furthermore, we will explore the relationship between environmental factors and genetic factors, which comprise gene the function of DNA methylation and the interaction , Our study is expected to clarify the contribution of both genetic factors and environmental factors to the pathogenesis of essential hypertension. Our results are likely to improve our understanding of the causal mechanisms underlying EH. This will provide a better screening of EH risky people, and thus help the prevention, early intervention and treatment of EH.

原发性高血压（Essential Hypertension, EH）是一种由遗传因素和环境因素共同作用引起的多基因复杂性状疾病，其发病机制一直是亟待解决的问题。大量研究证实钠离子调控基因在原发性高血压的发病中起了重要作用。本研究项目从高血压发病机理的研究热点入手，利用宁波市慢性病监测网络，在课题组前期研究的基础上，在已建立综合血压表型的社区人群中，采用病例对照研究的方法，检测钠离子调控相关基因DNA甲基化水平,并深入探索DNA甲基化与环境因素的交互作用，找出钠离子转运调控基因诱发高血压的易感基因甲基化位点，阐明基因、环境与原发性高血压的关系，从而有助于高血压发病机理的深入认识，将为高血压易感者的筛选和早期干预以及后续的高血压防治和药物研发奠定基础。

DNA甲基化作为最早发现的一种表观遗传修饰方式，对基因的表达起重要的调控作用。原发性高血压（Essential Hypertension,EH）通常伴随着钠离子通道功能异常和糖代谢紊乱，其发生是遗传与环境等多因素共同作用的结果，被认为是受DNA甲基化等表观遗传学规律调控的人类重要疾病。本研究项目在病例对照研究的基础上，采用两级分层随机抽样的方法在宁波市选取研究对象，通过焦磷酸测序对钠离子调控相关基因、糖代谢相关基因的DNA甲基化水平进行检测，研究DNA甲基化与EH的关联，并深入探索DNA甲基化与环境因素的交互作用，找出相关基因诱发EH的易感基因甲基化位点，阐明基因、环境与EH的关系。通过研究发现，ADD1基因启动子区CpG岛的低甲基化增加了EH的发病风险，并具有明显的性别差异，在女性中，高血压组CpG1位点甲基化水平低于对照组，具有统计学意义（EH组VS对照组(%)：10.00 ± 1.41 VS 11.36 ± 3.6，P=0.042），而在男性中，EH组CpG2-5位点甲基化水平低于对照组，具有统计学意义（EH组VS对照组(%)：22.48 ± 6.29 VS 31.86±5.65，P=0.008），此外，女性的CpG1位点甲基化水平（女性 VS 男性 (%)：10.58 ± 2.63 VS 9.25 ± 1.40，P = 0.016）与CpG2-5位点甲基化水平（女性 VS 男性 (%)：31.16 ± 5.58 VS 27.17 ± 7.56，P = 0.021）显著高于男性。同样，GCK基因的基因本体中的CpG1-3的甲基化水平也呈现出EH组比对照组低，差异具有统计学意义(EH组 VS 对照组(%): 49.13 ± 5.72 VS 53.49 ± 7.53, 校正的 P = 0.006)，相反，CpG4的甲基化水平在EH组中却更高(EH组 VS 对照组(%): 46.34 ± 6.48 VS 34.74 ± 12.73,校正 P = 0.002)，而SCNN1B基因的启动子区甲基化水平在正常对照、EH新发病例和EH既往病例这三组间也不尽相同，在对照与新发病例中，CpG1与CpG2两个位点的甲基化水平存在显著性差异 (CpG1: β-standardized = 0.17, 校正P = 0.015; CpG2: β-standardized = -0.41