MNK2作为非小细胞肺癌的预后因子及其分子基础

MNK2 (MAP kinase-interacting kinase 2) are protein-serine/threonine kinases that are activated by ERK2 or p38 and phosphorylate eIF4E, which is involved in cap-dependent translation initiation.There are study demonstrate an oncogenic role for Mnk2 in tumor development, and highlight these molecules as potential anticancer drug targets that could be inactivated with minimal side effects.but there are gaps in our knowledge of the relation between MNK2 expression level and patients prognosis and how it regulated and function in non-small-cell lung carcinoma(NSCLC). We had analyzed 50 cases which diognosed NSCLC first with completely follow up, clinicopathological data, it indicate that is associated with poor prognosis of NSCLC and may serve as an independent prognostic marker. We will add the case to 250-300, analyze the relation between MNK2 expression level and clinicopathological characteristics, to verification MNK2 as a prognostic factor and the senstive and specificity. Then to demonstrate the promoting and apoptosis inhibition role of MNK2 in NSCLC by cell lines and nude mice experiments. This study will acknowledge that MNK2 serve as an independent prognostic factor and potential gene therapy target.

MAP kinase-interacting kinase-2 (MNK2) 是MAP激酶蛋白通路的下游激酶，通过磷酸化真核细胞起始因子4E (eIF4E)促进细胞生长。已有研究表明MNK2在乳腺癌及淋巴瘤的发生中有癌基因的功能，是药物治疗的潜在靶点，但MNK2在非小细胞肺癌中是否有癌基因的功能及其与患者预后的关系尚未见报道。我们的前期研究分析了50例首次诊断为非小细胞肺癌并有完整临床病理资料的病例，初步结果表明非小细胞肺癌组织中MNK2的蛋白表达水平可作为独立的不良预后因子。本项目将病例数增加至250-300例，分析MNK2与患者预后及临床病理特征的关系，进一步证实MNK2作为非小细胞肺癌预后因子及其预测效果，而后通过细胞株及裸鼠实验证明MNK2在非小细胞肺癌中有促进细胞生长、抑制细胞凋亡等作用。从细胞、动物及临床三个水平证实MNK2可作为非小细胞肺癌独立预后因子及基因治疗潜在靶点。

背景：肺癌是恶性肿瘤的主要致死原因，特别是中国。肺癌的5年生存率与纵隔淋巴结转移和临床分期密切相关，虽然手术治疗是主要的治疗方法，预后仍不能令人满意。为了提高生存率，辅助化疗及靶向治疗积极用于不可切除的肺癌患者中，尽管这些这些治疗方法，特别是靶向治疗，提高了患者的预后，但也可产生耐药。MNK2能通过磷酸化eIF4E促进肿瘤发生发展和肿瘤细胞的转，并且MNK2不是正常细胞生长及胚胎发育所必须。.研究内容：通过qRT-PCR和Western blot的方法检测MNK2在肺非小细胞肺癌细胞株中的表达。在367例非小细胞肺癌组织及127例癌旁组织中应用免疫组化的方法检测MNK2的蛋白表达水平。在体外，应用CCK8、单克隆形成实验、迁移实验检测MNK2对非小细胞肺癌增长及迁移的作用。在体内，应用裸鼠皮下成瘤及尾静脉肝转移模型验证MNK2对非小细胞肺癌的增殖及转移的作用。qRT-PCR及Western blot方法了解MNK2是否通过磷酸化eIF4E促进肿瘤的生长及侵袭转移。.结果：MNK2在大部分非小细胞肺癌细胞株中高表达。相比于癌旁肺组织，MNK2在非小细胞肺癌组织中高表达，高表达MNK2患者的5年总生存率及无病生存率均低于MNK2低表达组，特别是在腺癌及晚期（III+IV期）患者中这种表现更加显著。体外实验中，MNK2可促进非小细胞肺癌的增殖、单克隆形成及迁移能力。在体内实验中，MNK2可促进非小细胞肺癌的皮下成瘤及肝转移的能力。MNK2及eIF4E的mRNA表达水平无显著相关性，而在蛋白水平，在非小细胞肺癌组织中，MNK2 与eIF4E及P-eIF4E蛋白表达呈正性相关, 沉默MNK2后，eIF4E及P-eIF4E的蛋白表达水平均相应降低。.科学意义：在我们的研究中，提示MNK2具有癌基因的功能，其可能治疗非小细胞肺癌的一个潜在有效的靶点且有尽可能小的副作用。