基于miR-134/BDNF信号轴调控海马突触可塑性探讨人参皂苷Rb1的抗抑郁作用机制

The aberrance of synaptic structure and function is one of the main causes of depression, whereas BDNF-mediated neuronal cascade signaling pathway is an important link in regulating synaptic structure and function. Studies have shown that miR-134 plays an important role in synapse formation and maturation, and can directly regulate the expression of BDNF gene by binding to the 3'UTR of BDNF. Our previous study found that ginsenoside Rb1 increased the protein expression of BDNF and its downstream proteins include TrkB, AKT and CREB in hippocampus of depressive CUMS mice. Therefore, we hypothesized that ginsenoside Rb1 regulates the hippocampal synaptic plasticity may through BDNF cascade signaling pathways which mediated by miR-134. In our present study, the depressive CUMS mice and CORT-induced hippocampal neuronal cell injury are used as our research models based on miR-134/BDNF signaling axis, using Golgi staining, transmission electron microscope, patch clamping electrophysiological technique and Dual-luciferase assay system to observe the effect of miR-134 overexpression and interference on the BDNF cascade signaling pathway. Our study will help to clarify the antidepressant molecular mechanism of ginsenoside Rb1 from the perspective of hippocampal synaptic plasticity and provide new research ideas for drug development in depression.

突触结构和功能异常是抑郁症发病的主要原因之一，而BDNF介导的神经元级联信号通路是调节突触结构和功能的重要环节。研究表明，miR-134在突触形成和成熟过程中扮演重要角色，可直接和BDNF的3'UTR结合调控BDNF基因的表达。我们的前期研究发现，人参皂苷Rb1可增加抑郁CUMS模型小鼠海马区BDNF及其下游TrkB、AKT、ERK1/2和CREB的蛋白表达，因此提出人参皂苷Rb1可能通过miR-134介导BDNF级联信号通路调控海马突触可塑性的假说。本项目以miR-134/BDNF信号轴为切入点，以抑郁CUMS模型小鼠及CORT诱导海马神经元细胞损伤为研究对象，采用高尔基染色、透射电镜、膜片钳电生理技术、双荧光素酶报告基因技术等方法观察miR-134过表达和干扰后对BDNF级联信号通路的影响，从海马突触可塑性角度探索人参皂苷Rb1的抗抑郁作用分子机制，为抑郁症的药物研究提供新的思路。

海马的突触结构和功能异常是抑郁症发病的主要原因之一，而脑源性神经营养因子（BDNF）介导的神经元级联信号通路是调节突触结构和功能的重要环节。我们的前期研究发现，人参皂苷Rb1不仅可以改善慢性不可预测性温和应激（CUMS）小鼠海马区神经元细胞紊乱、数量减少、部分细胞核固缩等现象，还可以显著增加小鼠海马区BDNF及其下游相关因子的表达水平。但人参皂苷Rb1是否通过BDNF信号通路调控海马突触可塑性发挥抗抑郁样作用有待于进一步研究。本项目以miR-134/BDNF信号轴为切入点，以抑郁CUMS模型小鼠为研究对象，采用高尔基染色、透射电镜、膜片钳电生理技术、双荧光素酶报告基因技术等方法观察miR-134过表达和干扰后对BDNF级联信号通路的影响。本项目的研究发现，miR-134高表达于抑郁CUMS模型小鼠海马组织，其通过靶向结合并负调控BDNF，影响海马突触结构和功能可塑性，同时，人参皂苷Rb1能够通过抑制miR-134的表达水平增强BDNF及其下游信号通路，进而促进海马突触结构和功能可塑性，发挥抗抑郁样作用。本项目的研究明确了人参皂苷Rb1发挥抗抑郁样作用的BDNF-原肌球蛋白相关激酶（TrkB）信号转导途径，并以在海马组织中能直接结合BDNF进而调控其表达的miRNA为切入点，寻找人参皂苷Rb1与BDNF的“纽带”，从海马突触结构和功能的角度进一步阐释人参皂苷Rb1发挥抗抑郁样作用的分子机制，为抑郁症的发病机制及药物研究提供了新的作用靶点和实验依据。