超声微泡送药送基因的机制和控制

Combining ultrasound and microbubbles can generate significant mechanical stress within microscopic regions. These cavitation effects can be exploited to achieve drug and gene delivery in vivo, and is a critical technology for next generation medicine. The feasibility has been proven in experiments on small mammals, but translation research to human application still awaits the resolution of many critical scientific problems, including the lack of clarity on the mechanism of ultrasound drug delivery and also the lack of an algorithm that can rationally calculate appropriate treatment parameters for each patient. In this project we propose to use bubble phyiscs to investigate the dynamics of ultrasound bubbles in the process of drug delivery. Using FEM to explore the effect of soft solids such as vessel wall and cells on the pulsation of bubbles, and the stresses and micro-flow field that pulsating bubbles generate on the veseel wall and cells. We will use pulse echo experiments to measure the acoustic response of microbubbles in high intensity thearpeutic ultrasound, in order to verify conclusions from FEM. From the experimental data, we will develop an accurate method to compensate for attenuation and distortion of ultrasound due to the human body as an imperfect acoustic medium. This project can potentially provide a novel solution and feasible scientific method for the realisation of ultrasound microbubble therapeutics in human patients and establish a personalized treatment protocol.

超声联合微泡能在微小范围内产生很大的机械应力,利用这种空化作用可以在活体内达到药物和基因输送效果，有望解决前沿医学研究中大分子蛋白质药物和基因在人体内输送效率低的问题，是下一代医学的关键技术之一。该技术的可行性已经在小动物实验上获得证明，但是转化到人体的研究还有诸多关键科学问题有待解决，包括超声微泡输送药物的物理机制尚未明确，也缺乏科学制定适用于病人的治疗参数的新方法。本研究拟用气泡物理理论研究超声微泡在输送药物过程中的动力学，用有限元仿真探讨血管壁、细胞等软固体对微泡脉动的影响，和微泡脉动对血管壁和细胞膜的应力和微流场，并用超声脉冲回波实验测量微泡在治疗用高强度超声激励下的声学响应来验证有限元仿真的结论，从根本上探讨超声微泡输送药物的物理机制，并从所获得的微泡非线性声学特征研发可快速准确的补偿人体衰减的新算法，为超声微泡治疗用于人体并制定个性化治疗方案提供全新的解决思路和可行的科学方法。

在无创超声治疗过程中，在靶区之上的病人身体介质引入了未知数。在无创条件下估计人体的有效声学参数是一项较大的挑战。故此，美国FDA一般要求超声治疗在高端先进的MRI测温成像监控下才能进行临床医疗应用。国内使用MRI监控比较不实际，在缺乏实时测温监控下进行的超声治疗效果较为不稳定，导致近年超声治疗的应用发展步伐放缓。.本课题提出以微泡造影剂作为测量在位声场的探针，利用它的动态特性来估计病人身体的一些声学特性，并用这些数据来优化、个性化超声治疗方案。为了完成这个目标，我们启动了几项相关的平台和技术开发工作，经过这四年的努力，最近終于获得满意的实验数据，成功完成了原来的科学目标。具体的科研工作和成果如下：.用于实时监控的高速超声造影成像：帧率可达到1-5千帧每秒。超声治疗进行时会对成像造成干扰，治疗与监控需要切换，高速成像可以大大降低监控所需要的时间资源。.聚焦超声二维阵列探头与系统：研发了一台多通道发射系统及二维阵列治疗超声探头，具有高分辨率、及高速聚焦能力，可以实现任意的治疗声场与扫描路径。可以结合实时监控功能，实现智能化的治疗方案。.超声联合微泡的治疗控制：建立并不断地优化研究平台，采集了大量的数据，并进行分析后，证明了可以在多个参数都是未知数的情况下，利用微泡的动态行为特征获得介质的衰减值，并证明了利用微泡来个性化和优化超声治疗方案的可行性。.超声测温成像：利用高端超声成像系统的多通道，多路径的优点，研究了若干种有临床应用潜力的基于超声的无创测温方法与测温成像方法。.生物热剂量模型：活组织受热后的生物效应与沉积的热量具有较为复杂的关系，我们建立了一个结合现实声场数据、生物热转导方程和等效生物剂量的治疗效应模型。并且开展了基于该模型的治疗计划的优化问题的研究工作。.本项目的研究成果，经过进一步的实验和优化，可以在临床应用中提供更科学的数据和治疗计划，期望为超声治疗授益于广大病人群体这个重要的工程做出贡献。