基于分子结构与生物信息的化学性肝损伤混合模型研究

As the main site for metabolism and disposition of xenobiotics, liver is vulnerable to active metabolites and toxic injury. Modeling of the liver injury induced by chemicals is the current research focus and also challenging. Unfortunately, the accuracy and application of current liver toxicity models have been compromised by the scarcity of reliable hepatotoxic data and the simplicity modeling methodology. Our project will start from data collection to develop a professional liver toxicity database for search and retrieval. This process includes the systematically integration of those disperse and unstructured liver toxicity information like drug labels, adverse reaction case reports, and the in vitro high throughput screening (HTS) data. A group of models will be developed based on the following two novel methods: i) Quantitative structure-in vitro test-activity relationship; and ii) read-across method. Hybrid models will be developed through the above two methods by considering the molecular structural and HTS biological information simultaneously. Key factors to induce liver toxicity will be identified in a way to explore the interaction of chemical and biological information. Models based heterogeneous liver toxicity endpoints will be systematically integrated using weighted voting methods to improve the predictivity. Models resulting from this project will enable prioritization of chemicals for in vivo studies and will allow for decision support for chemical risk assessment.

肝脏作为外源化合物代谢消除的主要场所，容易受各类活性小分子攻击而引起损伤，化学性肝损伤的计算毒理建模是当前研究的难点与热点。可靠数据的匮乏与建模方式的单一是制约当前肝毒性模型构建与应用的重要因素。本项目从数据收集着手，对药物临床实验信息、不良反应报告以及高通量筛选(HTS)体外测试等分散且非结构化的信息进行系统汇总，构建专业化的肝毒性数据库。研究中综合化学物质的分子结构与HTS生物信息，突破传统构效关系模型的范畴，采用创新的定量结构-体外测试-活性关系法与交叉参考分子结构与生物信息的方法构建化学性肝损伤预测混合模型，从化学与生物信息相互作用的角度对引发肝毒性的关键因素进行探究。提出以模型可信度为权重对预测值进行加权综合的加权表决算法，对不同效应终点的混合模型预测进行系统汇总，构建整合模型提高肝毒性预测能力。本项目构建的模型将用于决定化合物参与实验筛选的优先权，同时为化学品风险评价提供支撑。

本项目的研究目的是构建基于分子结构与生物信息的化学性肝损伤混合模型。首先建立了递归随机森林算法用于筛选重要描述符，该算法对冗余描述符删除率可达95%以上， 仍能获得最优模型。随后依托67个肝毒性分子与166非肝毒性分子的化学结构信息及生物效应信息构建了针对小鼠肝毒性预测的分类模型。模型预测精度达到73%。发现CYP2A2酶的体外实验数据对小鼠有毒性预测有重要作用。构建了经严格外部验证的 CYP450 酶 抑制剂分类 QSAR 模型, 5 折交叉验证显示模型 具有较高的正确分类率. 同时发现卤代芳烃分子 亚结构是决定化合物对 CYP450 酶抑制的重要 结构特征. 五个 CYP450 模型已应用于 954 个 ToxCast 化合物的虚拟筛选.通过对一些除草剂 与食品添加剂分子的实例分析,间接证明了 CYP450模型预测的可信度. 利用药品不良反应报告作为效应终点，收集了1054个化合物(122毒性和952非毒性)的肝毒性信息，此数据集同其它肝毒性数据集（LTKB，vigiBase，HLAED等）相比具有较大新颖性。成功建立分类模型，发现嘌呤、嘧啶及氟代基团化合物等结构警示子。化学品的生物效应信息主要来源之一是定量高通量筛选数据。分析或测试高通量筛选数据，mixtox软件包可对定量高通量筛选的剂量-效应关系数据进行有效拟合分析，获取一系列效应浓度用于生物描述符进行模型构建。最后，综合所有研究数据，构建了1699个化学品44个肝毒性相关效应终点的化学品肝毒性数据管理平台。为研究肝毒性化学品的重要数据基础。