人线粒体tRNA修饰及其缺陷导致线粒体相关疾病的机理研究

Post-transcriptional modification (PTM) of RNAs is of great biological significance. Transfer RNA (tRNA) undergoes most extensive post-transcriptional modifications in the cell, playing significant roles in rate and fidelity of genetic code decoding. Mitochondrion has its own protein synthesis machinery, determining normal cellular activities. Human mitochondrial genome encodes 22 mitochondrial tRNAs, being one of the most crucial components of mitochondria protein synthesis machinery. However, little is known about the modification enzymes and mechanisms of PTM of human mitochondrial tRNAs. Genetic mutations on mitochondrial tRNA genes or genes of tRNA modification enzymes lead to various mitochondrial disorders. For instance, defect in 5-taurinomethyl uridine modification at uridine 34 of various human mitochondrial tRNAs causes mitochondrial encephalomyopathies. This project will focus on mechanism of 5-taurinomethyl uridine modification and association between its defect with mitochondrial encephalomyopathies. It will help to reveal mechanism of PTM of human mitochondrial tRNAs, clarify the pathogenesis of defect in mitochondrial tRNA modification and provide potential insights into and targets for such mitochondrial diseases.

RNA的转录后表观遗传修饰具有重要的生物学功能。转移核糖核酸(tRNA)是胞内转录后修饰最为密集的RNA分子，决定基因信息传递的速率与保真性。线粒体具有相对独立的蛋白质合成系统，对于正常细胞生命活动具有重要意义。人线粒体基因组编码22种线粒体tRNA，是线粒体翻译机器的核心分子之一。对于参与线粒体tRNA修饰的生物大分子的鉴定及修饰的分子机理知之甚少。影响线粒体tRNA修饰的tRNA或蛋白质基因突变造成多种线粒体相关疾病。例如，线粒体tRNA第34位5-牛磺酸甲基尿嘧啶核苷修饰(τm5U)缺陷导致线粒体脑肌病。本项目将聚焦于线粒体τm5U修饰及其潜在的修饰酶，阐释线粒体tRNA第34位τm5U修饰的分子机制及其修饰缺陷导致线粒体脑肌病的潜在机理。本项目有助于揭示线粒体tRNA转录后修饰的分子机制，阐释线粒体tRNA修饰缺陷导致疾病的分子机理，有望为相关疾病的诊治提供新视角、新靶点。

线粒体tRNA转录后修饰对于线粒体翻译至关重要。在本项目(81870896)的支持下，我们揭示了人线粒体tRNA牛磺酸修饰酶GTPBP3催化GTP水解及其缺陷导致线粒体疾病的分子机制。此外，我们还在人蛋白质合成的分子机制与相关疾病的其他方面积极开展工作，取得了一系列进展，包括揭示AARS2 (编码hmtAlaRS)识别tRNA的独特机制；发现哺乳动物细胞质氨基酰-tRNA合成酶复合物(MSC)新成员; 揭示KARS遗传变异导致听力障碍的分子基础; 揭示人线粒体tRNA t6A修饰的分子机制; 揭示亚硝基化修饰调控哺乳动物蛋白质合成的速度与精确性; 阐释人RARS1基因突变导致髓鞘形成缺陷型脑病的分子机制；提出人胞质tRNA 3-甲基胞嘧啶修饰酶底物互斥识别模型；解析AAR和UPR信号通路在应激性血管生成中的选择性和竞争性功能；揭示人细胞质tRNA t6A修饰的底物选择机制及功能；揭示METTL8通过mRNA可变剪接介导线粒体tRNA 3-甲基胞嘧啶修饰的分子机制；揭示线粒体tRNA的选择性降解导致HUPRA综合征的分子机制等。这些系统性研究结果加深了我们对于人蛋白质合成的分子机制及其缺陷导致疾病的分子机制的认识。共发表标注本项目的研究论文13篇，包括Nucleic Acids Research期刊研究论文9篇, Science China Life Sciences期刊研究论文2篇, Cell Discovery, Human Molecular Genetics期刊研究论文各1篇；Cellular and Molecular Life Sciences期刊英文综述1篇。培养博士研究生8名。项目主持人晋升中科院分子细胞卓越中心研究组长、博士生导师。