纳米银的胚胎发育毒性机理研究

纳米银是目前应用最广泛的纳米材料之一。有研究表明纳米银暴露对多个组织器官产生毒性作用。目前对纳米银的毒性特征和健康效应缺乏深入了解，尤其是对哺乳动物胚胎发育和个体早期发育影响的研究几乎空白。本研究组前期的工作表明，纳米银暴露可显著抑制小鼠胚胎发育，导致胚胎在发育的第14.5天时显著变小。进一步的实验证实，纳米银通过抑制血红蛋白基因的转录而降低血红蛋白含量，造成贫血，这可能是其致胚胎发育障碍的主要机制之一。在此基础上，本项目将深入揭示纳米银胚胎发育毒性的效应与机理：（1）纳米银暴露在胚胎发育不同时期对胚胎生长的影响；（2）纳米银暴露对胚胎生存率、胎儿出生后生长和个体早期发育的影响；（3）纳米银诱导胚胎发育毒性的内暴露机制、剂量-效应关系、颗粒尺寸-效应关系、组织学和细胞学基础；（4）纳米银抑制红系前体细胞内血红蛋白基因转录的机理。本项目将为全面评估纳米银的健康风险和生物安全性提供科学依据。

由于其广谱的抗菌活性，纳米银被添加到许多商品中，并且在生物医学中也有广泛的应用。纳米银在工业品、生物医药、保健品和日常用品中的应用增加了人们暴露纳米银的机会。另一方面，纳米材料的小尺寸特性使其更容易穿过胎盘屏障等生物屏障。纳米材料的胚胎毒性效应开始引起人们的关注。纳米银作为目前全球产量和使用量最大的人工纳米材料之一，虽然已有研究表明其暴露对多种组织器官具有显著的生物毒性，然而目前对纳米银是否引发哺乳动物胚胎发育毒性及其毒性机制仍不明确，需要深入探索。本课题主要研究了纳米银暴露对小鼠胚胎发育阶段的毒性效应，并揭示了纳米银抑制血红蛋白合成、诱发贫血、导致胚胎发育迟缓的毒性机理和分子机制。（1）纳米银暴露导致小鼠E14.5天的胚胎显著变小，导致出生的胎儿数目减少，但不影响个体的早期发育；（2）纳米银暴露可以经母体血液循环、胎盘屏障、胎儿血液循环运输到达胎儿并蓄积于造血器官—胎肝中，导致E14.5天的胎肝重量减少；（3）纳米银抑制胎肝组织中与造血和红细胞生成密切相关的基因的表达水平，降低胎肝细胞和外周血中的血红蛋白含量，导致造血功能减弱，引发贫血，贫血可能是导致胚胎发育迟缓的原因之一。（4）纳米银可以通过“木马”效应将银带入细胞，细胞内同时存在纳米银颗粒和银离子。纳米银主要以颗粒形式存在，纳米颗粒占细胞内银总量的80%以上。纳米银进入红细胞前体细胞后可以分布于细胞质、细胞核和细胞膜。细胞核内累积的纳米银可以直接结合细胞内的RNA聚合酶，抑制RNA聚合酶的转录活性，从而降低细胞内总体RNA的转录水平。同时，纳米银暴露可以降低红细胞前体细胞中组蛋白H3的甲基化修饰水平，从而导致β-血红蛋白编码基因的表达水平下降。此外，纳米银暴露减少细胞内ATP的含量、干扰细胞的能量代谢平衡也可能是抑制血红蛋白合成的分子机制。