I型神经纤维瘤骨骼系统并发症的分子遗传学机理研究

I型神经纤维瘤(Neurofibromatosis type 1, NF1)是最常见的常染色体显性遗传病。50%NF1病人有骨骼并发症，包括骨质疏松症、先天性脊柱侧弯及胫骨假关节等。目前骨骼并发症发病机理仍不清，治疗效果极差。申请者的前期研究表明基因直接调控成骨/破骨细胞的增殖及分化，并可能在骨发育及骨代谢的不同细胞发挥不同的调控作用。现有的动物模型受限于单一细胞或骨发育的某一特定阶段，不能全方位、多步骤模拟NF1基因的调控作用。申请者拟利用胚胎干细胞发育的全能性，建立由Nf1基因敲除的胚胎干细胞分化为成骨/破骨细胞的生物学模型。预实验表明Nf1基因敲除的胚胎干细胞分化来的成骨细胞成骨能力减弱。申请者拟在此基础上研究NF1基因调控成骨/破骨细胞的信号通路及靶向基因，并正向/负向调控异常的信号通路, 结合临床研究揭示NF1骨异常的分子遗传学机理。