小分子多肽跨膜输运序列选择性及其物理机制的理论研究

Based on the single chain mean field theory, we will establish the theoretical model describing the interaction between cell membrane and short peptide chain, then simulate the translocation process of short peptide chain of different polypeptide sequences through membrane with mean field theory. The detailed molecular mechanism and general rule of the bio-effect between membrane and peptide chain can be revealed by thermodynamics and kinetic characteristics from simulation. Finally, it provides a solid theoretical basis for understanding the mechanism of small molecule peptide transmembrane and leas to the synthesis of new biomolecule transmembrane materials. The method comprises the following steps: building a effective model of amino acid based on the cell membrane model established by the previous work and comparing with the experimental data; simulating the penetrating process of the different peptide chain sequences by enumerating all the sequences of the AB-type binary combinations, to understand influence of both environment such as temperature, PH, solvent and physical and chemical properties such as sequence and length of peptide chain on membrane transport efficiency; Simulating the sequence of short peptide chain with different components (ABC-type) and different shapes and its influences on membrane translocation, and further explore the effective way to synthesize the most effective transmembrane peptide chain by optimization method.

建立能够合理描述细胞膜与小分子多肽相互作用的理论模型，结合计算物理中最新发展起来的GPU运算技术，并运用平均场理论模拟研究小分子多肽跨膜输运的序列选择性及其物理机制，通过热力学和动力学特性揭示小分子多肽和生物膜作用的详细分子机制及一般规律，最终为理解小分子多肽跨膜作用机理，合成新型生物分子跨膜材料提供坚实理论基础。内容包括：基于前期工作建立的细胞膜模型结合实验数据建立合理的氨基酸粗粒化模型；模拟不同多肽序列的穿膜过程，通过穷举AB型二元小分子肽链所有序列组合，理解不同多肽序列，长度，相互作用力等物理化学性质对跨膜输运的影响与跨膜详细的分子机制，探究温度，pH值，溶剂环境等外部因素对小分子多肽穿膜特性的影响；进一步研究具有不同氨基酸组成(ABC型三元小分子肽链)以及分子结构的小分子多肽的穿膜特性；最终通过最优化算法探索合成最有效跨膜小分子多肽序列的有效途径。

理解和控制小分子或纳米粒子粒子与细胞膜的相互作用机制是目前多种领域里的关键难题。在本项目中，我们围绕着小分子多肽跨膜输运的物理机制开展研究，在基金的支持下共发表SCI论文7篇，并有数篇在投，申请专利1项，其中包括 Physical Review Letter 1 篇，Macromolecules 1 篇，ACS Nano 1 篇，Advanced Healthcare Materials 1 篇，另有 2 篇文章正在投稿之中。本研究侧重基础研究，一些发现受到同行的广泛关注，并被多次正面引用。培养毕业博士研究生 1 名，毕业/转博硕士研究生 1 名。主要成果包括:1) 我们基于GPU对单链平均场方法进行了创新和优化，使得计算速度有了进一步的提升，同时发展了细胞膜和多肽相互作用的理论模型 2) 采用多种模型以及多尺度模拟的方法，探究多肽和细胞膜在组成和结构上的相互作用机制。 3) 结合深度学习技术，系统研究了采用人工智能方法探索小分子多肽序列和细胞膜相互作用的可行性，为在更大时间、空间尺度研究了小分子肽链跨膜运输特性的物理机制奠定了基础，同时进一步发展了现有方法。我们的工作为理解小分子多肽跨膜作用机理，合成新型生物分子跨膜材料提供了坚实的理论基础。