心肌梗死后左室重构的关键调控基因与ACE2信号通路交互作用的分子机制

心肌梗死后的左室重构是是发生慢性心力衰竭的主要病理基础，其分子机制仍不清楚。本课题拟采用系统生物学方法，通过构建心肌梗死后左室重构大鼠模型，研究心肌梗死后心室重构的权重基因共表达网络关系，并识别左室重构的相关基因模块和经ACE2激动剂XNT逆转重构的信号基因模块，分析两个基因模块的交汇点（Hub genes），挖掘ACE2-Ang(1-7)-Mas轴调控左室重构的关键基因与信号通路；在此基础上，从细胞水平进行验证，通过NEO网络边定向方法分析关键调控基因与经典的血管紧张素受体下游信号通路MAPK的交互作用，阐明ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的受体后信号转导途径，初步揭示ACE2作为新型肾素血管紧张素系统的内在负反馈调节机制，为防治左室重构探索新的分子预警标志物或潜在的干预靶点。

心肌梗死后的心脏重构是发生慢性心力衰竭的主要病理基础，而血管紧张素转换酶ACE1和ACE2平衡在慢性心力衰竭的发病机制及其治疗中扮有重要作用，然而它们的上游调控机制仍不清楚。本课题采用权重基因共表达网络分析方法（WGCNA）挖掘心肌梗死后心脏重构的关键节点基因，研究其与ACE1和ACE2的关联性，并在心肌梗死后心脏重构大鼠模型中验证它们的关系。分析发现在GSE7487全基因组表达数据中，17个模块中有6个模块与心脏重构显著相关，模块基因显著富集于16条KEGG信号通路。在GSE738全基因组表达数据中， 5个模块与心脏重构显著相关，模块基因显著富集于15条KEGG信号通路，其中有10条信号通路与第一组数据结果相同，这些信号通路涉及心肌肥厚病理、氧化磷酸化、代谢等。进一步利用模块内连通性和基因重要性找到了一些心脏重构的关键调控基因，如钙依赖磷酸酶调节子（RCAN1），通过体外细胞研究，发现RCAN1与ACE1可能存在相互调控。同时，研究发现高糖（HG）诱导的持续炎症表型是表观遗传组蛋白功能障碍的结果，可能是“代谢记忆”的主要机制，而与HG-诱导的线粒体功能障碍和细胞凋亡无关。本课题的研究结果为后期研究通过干预“高危因素”及关键调控基因改善急性心肌梗死后心室重构提供了理论依据。