新型RAS调节剂-AT1受体短肽疫苗对糖尿病肾病保护机制研究

Diabetic nephropathy (DN) is one of the main causes of chronic renal failure in adults. In our previous study, we have developed a short peptide vaccine ATRQβ-001 against angiotensin type 1 receptor(AT1R), which can effectively reduce blood pressure and protect target organs. We found that ATRQβ-001 vaccine is not a simply blocker but a novel regulator of RAS system. Our hypothesis is that the antibody created by ATRQβ-001 vaccine immunization binds to AT1 receptor and inhibits receptor activation by blocking receptor allosteric transition and then promotes AT1 receptor internalization degradation. Meanwhile, the production of AngⅡfrom renal endothelial cells or mesangial cells is decline. After the immunization, ACE-AngⅡ-AT1R axis is inhibted but an activation of ACE2-Ang1-7-MasR at the same time, which can improve the target organ protection and avoid the feedback activation of renin-angiotensin Ⅱ system. This study is trying to explore the protection effect of ATRQβ-001 vaccine in DN and reveals its mechanism and finally find a new way in the treatment of DN.

糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭的主要病因之一。我们在国际上率先研制出人血管紧张素1型受体（AT1R）短肽疫苗ATRQβ-001，有效降低血压，更好保护靶器官；在研发过程中，我们发现ATRQβ-001疫苗不仅具有RAS阻滞作用，还具有RAS调节作用。因此，本课题将研究ATRQβ-001疫苗对糖尿病肾病大鼠保护作用，并提出假说：1）疫苗抗体与AT1R结合，通过阻碍受体变构抑制受体活化，促进AT1受体内化降解，抑制肾脏内皮细胞和系膜细胞生成AngⅡ；2）抑制循环和肾脏局部ACE-AngⅡ-AT1R轴，同时激活ACE2-Ang(1-7)-MasR轴，避免AngⅡ浓度和肾素活性反馈增加，发挥RAS调节作用。本实验将阐明ATRQβ-001疫苗对糖尿病肾病的保护机制，为糖尿病肾病治疗提供新方法和新思路。

RAS系统的过度激活在糖尿病肾病的发生发展中起着重要作用。我们前期工作已经证实ATRQβ-001疫苗可通过调节RAS发挥降血压和靶器官保护作用。本课题进一步在STZ诱导的糖尿病肾病模型上验证ATRQβ-001疫苗的有效性。结果发现：1. ATRQβ-001疫苗可有效降低糖尿病大鼠血压，同时通过抑制氧化应激、巨噬细胞浸润和促炎因子表达，明显改善肾功能失代偿的相关生化指标、抑制系膜增生和纤维化；2. ATRQβ-001疫苗抑制肾脏AngII-AT1R的激活并改善下调的ACE2-Ang（1-7）轴。但与奥美沙坦组不同的是，疫苗组不引起循环和肾脏局部RAS的反馈激活；3. 体外实验证实，anti-AT1R抗体可抑制高糖诱导的TGFβ1/Smad3信号通路活化；4. 另外，ATRQβ-001疫苗免疫的动物未见明显的免疫损伤。综上所述，本课题组研究证实ATRQβ-001疫苗通过调节RAS双轴、抑制TGFβ1/Smad3信号通路从而改善STZ诱导的糖尿病肾脏损害，这为糖尿病肾病的治疗提供了有效的新方法。