造血干细胞自噬的肿瘤病理学意义

Hematopoietic stem cells are the source of all kinds of blood cells, whose dysfunction will lead to multiple malignant blood disorders. Up to now it is rarely explored on autophagic biology of hematopoietic stem cells. Our previous study found that activating autophagy could inhibit the growth of leukemia cells through regulating cell cycle factors. The subsequent NOD-SCID leukemia mouse model study showed that activating autophagy of mice could prevent leukemiagenesis through degrading oncoprotein of the leukemia cells and could restore the number of HSC induced by leukemia. With these preliminary data, the present project will study the role of autophagy on hematopoietic stem cells in leukemia status by use of conditional knockout mice of autophagy gene, investigate the effect of autophagy on hematopoietic stem cells and leukemia stem cells, explore the relationship between autophagy and specific leukemiagenesis, clarify the pathological significance of hematopoietic stem cell autophagy in leukemia, and ultimately aim to provide theoretical support for leukemia treatment targeting on hematopoietic stem cells.

造血干细胞是终生各类血细胞的来源，其功能异常直接导致多种恶性血液病的发生。迄今国内外鲜有关于造血干细胞自噬生物学的研究。我们的前期研究发现，激活自噬可以通过调控细胞周期调节因子而有效地抑制白血病细胞的生长，我们进一步利用NOD-SCID小鼠模型发现，加强自噬可以通过抑制淋系白血病融合基因E2A/Pbx1的生成有效地预防白血病的发生，并且在小鼠白血病模型中CD34-LSK表型造血干细胞数量减少，加强自噬可在一定程度上恢复造血干细胞的数量。本项目将在上述工作基础上，运用可条件性缺失自噬机制的血液肿瘤小鼠模型，研究血液肿瘤状态下自噬对造血干细胞功能的作用，探讨自噬对正常造血干细胞与血液肿瘤干细胞竞争规律的影响，了解自噬与特定血液肿瘤的发生、发展的关系，以阐明血液肿瘤状态下造血干细胞自噬的病理学意义，从而为探索以造血干细胞为干预目标的血液肿瘤防治策略提供理论依据。

造血干细胞是终生各类血细胞的来源，其功能异常直接导致多种恶性血液病的发生。本项目主要研究内容为：运用可条件性缺失自噬机制的血液肿瘤小鼠模型，研究血液肿瘤状态下自噬对造血干细胞功能的作用，了解自噬与特定血液肿瘤的发生、发展的关系，以阐明血液肿瘤状态下造血干细胞自噬的病理学意义，从而为探索以造血干细胞为干预目标的血液肿瘤防治策略提供理论依据。.本项目主要取得的重要结果如下：.（1）建立了NOD-SCID小鼠急淋白血病模型，Rap预防或治疗性加强自噬可减缓白血病的发生，增强小鼠自噬可抑制致癌基因E2A/Pbx1和蛋白的表达，并能恢复造血干细胞的数量，利用细胞模型以及成像流式细胞技术进一步阐明了急淋白血病融合蛋白E2A/Pbx1的降解机制，为自噬与泛素化机制联合作用降解,此文章发表于Blood Cancer Journal 杂志（2015，通讯作者）。另外，证明了自噬可通过降解DNA和RNA聚合酶来抑制白血病细胞生长，从而治疗急淋白血病，此文章发表在Leukemia esearch杂志（2014，共同通讯作者)。.（2）建立了诱导型Atg7f/f-ubc-cre小鼠，并建立了Atg7基因敲除的白血病模型。利用Atg7敲除白血病小鼠进行连续移植和竞争性移植研究了造血干细胞的功能，发现自噬基因Atg7敲除后，小鼠更易于发生白血病，并且造血干细胞功能受到严重影响。此部分结果正在投稿中。（Blood cancer journal， 通讯作者）。.（3）与本项目相关的研究成果：自噬以营养依赖方式调节小鼠造血干祖细胞的细胞周期，此文章发表在 Experimental Hematology杂志（2015，共同通讯作者)，细胞自噬体内体外都可以调节红系细胞的分化（Hematology，2015，通讯作者）。另外还发现，细胞自噬可通过加强细胞损伤修复途径来保护造血系统免受辐射损伤。（Scientific reports，2015，共同通讯作者）。. 综上所述，本项目的研究结果发现，细胞自噬在白血病发生发展过程中起着重要作用，自噬缺失可加速急淋白血病的发生，加强自噬可减缓白血病的发生，机制可能是自噬提高造血干细胞功能与数量，调节造血干细胞功能，并通过降解细胞融合蛋白和DNA、RNA聚合酶来抑制白血病细胞生长，从而治疗急淋白血病。本项目为以细胞自噬和造血干细胞为靶点治疗白血病提供了实验依据。