幽门螺旋杆菌CagA蛋白激活beta-Catenin信号通路诱导胃癌发生的机制

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori,HP）感染全世界50%以上的人口，细胞毒相关基因A抗原（CagA）阳性的HP感染是胃癌发生的最危险因素。CagA是目前唯一已知的可诱导细胞癌变的HP毒力蛋白，通过HP的IV型分泌装置进入其附着的胃粘膜上皮细胞内， CagA蛋白可结合细胞内SHP-2、PAR1/MARK等重要信号分子，从而扰乱细胞内的信号转导，致使细胞骨架发生重排、细胞连接破坏、上皮细胞极性丧失而发生恶性转化。在体外培养的细胞系，CagA可诱导beta-Catenin在细胞核内蓄积，但具体的分子机制仍不清楚，我们预实验的结果表明PAR1/MARK2过量表达可诱导beta-Catenin降解，本研究拟通过检测人体胃粘膜活检标本的CagA状态与beta-Catenin活化的关系、结合以细胞培养为基础的分子生物学手段阐明CagA激活细胞内beta-Catenin的分子机制。

胃癌是全世界范围内居于第二位的恶性肿瘤相关的死亡原因，cagA阳性的幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, HP）的感染是胃癌发生的最危险因素。CagA是一种由HP在其体内合成的毒性蛋白，进入胃上皮细胞内的CagA 蛋白，一方面可结合并激活SHP-2癌基因蛋白，另一方面，又可结合并抑制细胞的分割缺陷蛋白/微管关联蛋白调节激酶（PAR1/MARK）的活性，导致细胞内的信号转导紊乱。CagA转基因小鼠的胃癌和白血病发病率明显增加，因而，被认为是一种癌基因蛋白。. HP感染可诱导beta-Catenin信号通路活化，但具体的机制不清。我们前期的研究表明CagA结合并抑制PAR1/MARK家族激酶活性；在胃癌上皮细胞中过量表达PAR1b/MARK2可诱导beta-Catenin的表达降低，因而推测beta-Catenin的活化可能是CagA结合并抑制了PAR1/MARK家族激酶活性的结果。.本研究拟通过检测人胃粘膜活检标本中，cagA阳性HP的感染状况与胃粘膜上皮细胞内beta-Catenin活化的关系，结合体外培养人胃癌细胞系的分子生物学实验，阐明HP的CagA蛋白诱导胃上皮细胞内beta-Catenin活化的分子机制。实验结果表明，CagA阳性的HP感染引起胃黏膜上皮细胞内beta-Catenin的表达量的增高是由于CagA抑制了beta-Catenin磷酸化的结果。CagA可能是通过抑制了细胞内PAR1/MARK家族激酶的活性，导致了beta-Catenin磷酸化水平降低，beta-Catenin的泛素化降解减少，在细胞内蓄积并进入细胞核内，从而与转录因子结合，促使其下游基因转录增加，即导致了beta-Catenin信号通路的激活。