具有“锁定”功能的GLUT1高亲和力脑靶向药物载体的设计、合成及应用

在我们长期从事靶向药物研究基础上，结合我们和国外的研究成果，即葡萄糖具有良好脑靶向性以及硫安素系统(TDS)具有的脑中"锁定"功能，首次在国内外提出"具有'锁定'功能GLUT1高亲和力脑靶向药物载体的设计、合成及应用"的设想，并以新型抗抑郁药物O-去甲基文拉法辛为模型药物，设计并合成系列葡萄糖-TDS-O-去甲文拉法辛类脑靶向三元偶联物，其葡萄糖残基识别脑毛细血管内皮细胞膜表面的特异性转运蛋白葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），从而透过血脑屏障，而其分子中的TDS系统在中枢内经由还原型谷胱甘肽还原，环合等过程形成噻唑环水溶性季铵盐，避免其自身被GLUT1的双向转运机制外排至血液中，使得该偶联物被"锁定"在脑内，并不断释放原药。对比研究该类偶联物的体内外稳定性、靶向性及对大鼠抑郁模型的治疗作用，有望解决困扰医学界治疗抑郁症的难题，并为靶向治疗脑部疾病创立新思路和新方法，具有极高的学术和应用价值。

在我们长期从事靶向药物研究基础上，结合我们和国外的研究成果，即葡萄糖具有良好脑靶向性以及硫安素系统(TDS)具有的脑中“锁定”功能，首次在国内外提出“具有‘锁定’功能GLUT1高亲和力脑靶向药物载体的设计、合成及应用”的设想，并以新型抗抑郁药物O-去甲基文拉法辛为模型药物，设计并合成系列葡萄糖-TDS-O-去甲文拉法辛类脑靶向三元偶联物G-TDS-ODV，其葡萄糖残基识别脑毛细血管内皮细胞膜表面的特异性转运蛋白葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），从而透过血脑屏障，而其分子中的TDS系统在中枢内经还原型谷胱甘肽还原，环合等过程形成噻唑环水溶性季铵盐，避免其自身被GLUT1的双向转运机制外排至血液中，使得该偶联物被“锁定”在脑内，并不断释放原药。对比研究该类偶联物在体内外的稳定性、靶向性及对大鼠抑郁模型的治疗作用，结果显示G-TDS-ODV在血浆中有较好的稳定性，脑中较低的稳定性，表明其在体内循环中被完全降解之前有充分地时间分布到脑；对正常细胞显示低细胞毒性；其对BBB的穿透作用呈时间依赖性，且不会干扰BBB屏障的正常功能；有显著的脑靶向作用，其脑靶向能力是1d>1b>1e>1c>1a>G-ODV>TDS-ODV>O-deslvenlafaxine；对CUMS大鼠抑郁模型的行为学评估显示有明显的治疗作用。该研究成果有望解决困扰医学界治疗抑郁症的难题，并为靶向治疗脑部疾病创立新思路和新方法，具有极高的学术和应用价值。. 目前已发表各种论文8篇（其中SCI论文4篇），拟投稿论文2篇，参加国际及国内学术会议2次，培养博士生1名，硕士1名，在读博士1名。