颞叶癫痫导致情绪障碍的神经环路机制研究

Recent studies revealed that epilepsy induced psychiatric comorbidity (especially emotional disorders) is associated with high rates of premature mortality from external causes such as suicide, accidents, and assaults, but the underlying mechanisms is still unknown. In our previous study, we have found that the epileptic mice exhibited significantly increased anxiety-like behavior and decreased innate fear (to predator and height). Based on these findings, the aim of this research is to study the possible mechanisms for the influence of temporal lobe epilepsy on signal processing in the fear/anxiety related emotional circuitry. In this work, we will perform precisely timed and cell type-specific in vivo optogenetic, electrophysiological recording and photometry methodologies in drug induced, freely moving epileptic mice to investigate the following matters: (1) Clarifying specific brain regions and the structure of related neural circuitry that attribute to the abnormal emotional behaviors of TLE mice; (2) Studying the possible mechanisms how epilepsy influenced signal processing in the innate fear/anxiety related emotional circuitry; (3) Exploring potential cell specific targets for intervention of TLE and emotion disorders. This work will help us to clarify the mechanism for the influence of epilepsy on signal processing in the unlearned fear/anxiety related emotional circuitry and to identify the potential cell specific intervention targets for epilepsy-induced disorders. Furthermore, given the high rate of comorbidity among the various neuropsychiatric disorders and the shared symptomatology between individual diseases, understanding the underlying mechanisms is one of the most pressing needs and exciting avenues of research into neurological and psychiatric diseases.

颞叶癫痫易诱发情绪障碍，并显著增加患者意外死亡的风险。然而产生上述现象的机制尚不明确。我们预实验的结果表明，在发作间歇期，颞叶癫痫小鼠的焦虑和非条件性恐惧等行为表现出显著的异常。以此为基础，本研究拟以颞叶癫痫小鼠为研究对象，结合神经环路示踪、光遗传学、电生理、光纤成像和行为学等研究方法，共同揭示颞叶癫痫导致情绪障碍的神经环路机制。主要研究内容包括：1）解析颞叶癫痫小鼠对焦虑和非条件性恐惧等负性情绪反应异常的关键脑区及其相关神经环路的结构特征；2）揭示在颞叶癫痫的发作间歇期，导致焦虑和非条件性恐惧等负性情绪障碍的神经环路机制；3）明确颞叶癫痫共患情绪异常的干预机制，实现对异常行为的有效干预。本项目的实施将为深入理解颞叶癫痫相关神经环路的结构和动力学特征，明晰颞叶癫痫共患情绪障碍的神经环路机制等问题提供直接的实验依据和理论支撑。并且还将为神经疾病和精神疾病的内在关联，以及病因学研究提供新思路。

癫痫是由神经元异常放电导致的大脑功能障碍的一种慢性疾病，患者数量已接近总人口的1%，给社会带来沉重的负担。目前，癫痫的治疗目标是临床发作次数的减少。然而，越来越多的临床数据证实，在癫痫非发作期，患者极有可能受到共患精神障碍，尤其是情绪障碍的影响，甚至危及生命。迄今为止，人们对癫痫导致情绪障碍的神经环路机制仍然知之甚少。本项目关注的核心问题包括：癫痫导致负性情绪障碍的神经环路机制是怎样的？癫痫共患情绪障碍的神经环路干预机制是怎样的？为此，项目团队研发了一系列适用于神经环路精准解析的新工具和新技术，包括：轻量化的步进式神经电极阵列、柔性和自伸展的神经电极阵列、功能化的光/神经界面和电/神经界面技术、生物传感技术等。借助自行研发的技术，项目团队以颞叶癫痫小鼠为研究对象，借助高架十字迷宫和捕食者威胁测试，发现了相比于正常小鼠，癫痫小鼠在非发作期对危险的防御反应显著降低。基于上述行为学差异并借助立早基因标记和神经环路示踪等技术，我们鉴定出了一条基于背侧海马-背外侧隔核-背内侧下丘脑（dHPC-dLS-DMH）的神经环路，并利用光遗传技术和神经电生理技术证实了该环路的功能连接。以此为基础，我们发现海马的过度兴奋会激活背外侧隔核的中间神经元，进而抑制了背内侧下丘脑的活动，导致了小鼠内在状态（internal state）的变化和防御反应的下降。上述发现为癫痫共患负性情绪障碍的神经环路机制提供了直接的证据，为癫痫更加全面的治疗提供了理论支持。此外，本项目研发的技术装置和采用的实验范式，有望为其他神经精神疾病的机制研究提供技术借鉴。在本项目的执行期内，项目团队在Cell Reports，Small等期刊上发表通讯/共同通讯作者论文10篇，申请国家发明专利28件（其中已经获得授权5件），项目负责人获得国家自然科学基金委优秀青年基金的资助，4名研究生顺利毕业（其中含1名博士研究生）。