基于多模态磁共振成像的经耳迷走神经刺激干预耳鸣中枢神经可塑性的机制研究

So far there are no effective therapies and methods in the treatment of tinnitus. Tinnitus centralization is the crux of the matter，the activation of neural plasticity is involved with tinnitus. How to adjust the neural plasticity of tinnitus is an important question for the researchers. Animal experiments found that the transauricular vagus nerve stimulation (taVNS) can reverse pathological neural activity using targeted plasticity; clinical trials found that taVNS can improve the symptoms of tinnitus. Combine with the results of the latest functional magnetic resonance studies that the auditory-limbic cortex were interacted in chronic tinnitus, we hypothesize that the auditory-limbic interactions can be remodeled and thereby the neural plasticity can be adjusted in tinnitus patient by taVNS. In order to confirm this hypothesis, we carried out a taVNS experiement to healthy subjects; the results showed that the auditory, limbic and prefrontal cortex were activated. In this study, different degrees of tinnitus patients will be enrolled and treated with taVNS. The scales will be used to evaluate the subjective symptoms changes; the multidimensional magnetic resonance technique, including fMRI and DTI technique, will be applied to observe the objective changes in brain functions and structural connections. Thereby we will confirm and clarify the neural plasticity mechanism of the tinnitus by taVNS. Finally our research will provide a theoretical basis for the breakthrough treatment of tinnitus by taVNS.

迄今为止，耳鸣仍缺乏迅速有效的治疗药物和方法。耳鸣中枢化是关键，神经可塑性激活涉及耳鸣的产生。如何干预耳鸣中枢神经可塑性是研究者需要思考的问题。动物实验发现经耳迷走神经刺激(taVNS)能定向调节大鼠听觉中枢可塑性，临床试验发现taVNS能改善耳鸣主观症状。结合最新的功能磁共振研究发现，即耳鸣听觉中枢与边缘系统存在相互作用，边缘系统与耳鸣的慢性化有密切关系，我们推测，taVNS可以通过重塑耳鸣听觉中枢-边缘系统脑网络的连接来干预耳鸣中枢神经可塑性。为了证实这一假说，我们前期进行了taVNS对正常人脑功能影响的观察，发现taVNS可以定向激活正常人的听觉中枢-边缘系统脑网络。本研究将收集耳鸣患者，进行taVNS治疗，量表评估，利用静息态功能磁共振和弥散张量成像进行脑功能及结构连接的观察，从而阐明taVNS干预耳鸣中枢神经可塑性机制，最终为耳鸣的突破性taVNS治疗提供理论依据。

一、项目的背景.耳鸣发病率高，在中国大约有1.2亿患者。美国、日本、欧洲以及亚非中等收入和低收入国家发病率都相似，是一个全球问题。耳鸣给患者带来了极大的痛苦, 持续或严重的耳鸣可导致患者烦躁不安、失眠、甚至出现精神症状如焦虑、抑郁，严重影响患者的生活和工作，给社会和家庭带来极大的经济和精神负担。迄今为止，耳鸣仍缺乏迅速有效的治疗药物和方法。耳鸣中枢化是问题关键，神经可塑性激活涉及耳鸣的产生。耳鸣患者听觉中枢及相关脑区到底如何相互作用，应该如何调控，至今没有答案。.二、主要研究内容.本课题探讨taVNS干预耳鸣患者听觉中枢-边缘系统脑网络神经可塑性机制问题。在耳鸣的不同阶段，病变的不同程度，功能磁共振研究结果上各相关脑区的重塑表现是不同的。不同于以前的病因相关重塑的研究，我们进行的是治疗后耳鸣听觉中枢-边缘系统脑网络的“重塑”讨论；同时，本研究是利用多模式磁共振技术从脑功能/结构连接角度对taVNS干预耳鸣中枢神经可塑性的机制进行的研究。更为重要的是，此课题将验证我们的假说，即taVNS可以通过重塑听觉中枢-边缘系统脑网络的连接来干预耳鸣患者中枢神经可塑性，从而为耳鸣的taVNS治疗提供理论依据，最终为耳鸣的治疗树立里程碑。.三、重要结果.taVNS对隐性听力下降耳鸣患者治疗效果显著，其外周治疗机制可能通过内侧橄榄耳蜗系统实现的。内侧橄榄耳蜗系统(MOC-OHC)是听觉传出系统的一部分。乙酰胆碱（ACh）是MOC-OHC突触释放的主要神经递质，很多实验已经清晰的描述了其对毛细胞的作用。在MOC外毛细胞突触处，ACh通过对Ca2高度可渗透的胆碱能烟碱样受体产生作用，具体是通过突触前膜上a9a10 nAChR与在功能上与依赖Ca激活的K通道偶联使OHC超极化，从而抑制OHC的运动。.四、关键数据.1. 不伴听力下降耳鸣患者的噪声暴露率达78%；2.此类患者的纯音听阈测试250hz-8000hz正常；DPOAE对侧抑制功能下降，与正常组比有明显统计学差异；ABR检查耳鸣耳有3波至5波的潜伏期延长；3.此类患者taVNS治疗后，THI指数，耳鸣响度明显下降， fMRI显示脑干上橄榄核区活性明显改变。.五、科学意义.taVNS对隐性听力下降耳鸣患者治疗效果显著，确诊后可进行taVNS治疗。