IKKα激活FoxM1转录新机制及其在促进肝癌转移中的作用

Metastasis is the major cause of death in hepatocellular carcinoma (HCC), but the complex mechanism of inflammation-mediated metastasis is far from being understood. Forkhead box M1 (FoxM1) is a master regulator of tumor metastasis that plays an important role in the development of HCC. However, whether or not FoxM1 contributes to the inflammation-induced HCC metastasis remains unknown. In the previous study, we found that FoxM1 promoted HCC metastasis through transactivation of MMP-7, RhoC, and ROCK1 expression. In addition, Knockdown of IKKa by siRNA impaired TNFa-mediated FoxM1 upregulation. IKKα interacted with and enhanced FoxM1 transcriptional activity. Furthermore, IKKα expression was positively correlated with FoxM1 expression in human HCC tissues, and their coexpression indicated poor prognosis of HCC. Thus, we hypothesized that IKKα/FoxM1 signaling pathway may play a positive role in inflammation-mediated HCC metastasis. In this study, we are going to explore the regulatory mechanism of FoxM1 activation mediated by IKKα.This study may provide a target for clinical intervention of HCC.

炎症促进肝癌转移分子机制不明，转录因子激活在其中发挥重要作用。前期我们率先发现：①FoxM1通过转录激活MMP-7、RhoC和ROCK1表达促进肝癌转移；②抑制TNF-α效应激酶IKKα显著降低TNF-α诱导的FoxM1过表达；③IKKα 不仅上调FoxM1表达，并与FoxM1结合增强其转录活性；④IKKα与FoxM1在肝癌组织中表达正相关，其共同阳性表达提示预后不良。据此推测：IKKa/FoxM1途径可能在炎症介导肝癌转移中发挥重要作用。然而，IKKa上调FoxM1表达并增强其转录活性的机制是什么？抑制IKKa/FoxM1途径能否有效减轻肝癌转移？尚不清楚。本课题拟通过EMSA、ChIP、荧光报告基因、质谱、体内外转移实验，IKKα肝脏特异转基因鼠体内干预等一系列实验阐明以上两个问题。研究结果有望拓展对IKKα和FoxM1功能的新认识以及为肝癌治疗提供新的干预靶点。

肝癌早期易发生侵袭转移，这是肝癌术后容易复发，死亡率高的主要原因。因此，研究肝癌早期转移的机制，寻找有效的干预靶点显得尤为重要。Fox转录因子是一组高度保守的转录因子家族。近年研究发现Fox转录因子参与肿瘤多种恶性生物学行为的调控。前期我们通过分析10例未发生转移肝癌组织和10例发生转移肝癌组织标本中差异表达的分子，发现Fox家族蛋白在发生转移的肝癌组织中表达显著上调，这些转录因子包括FoxM1，FoxQ1，FoxC1。并针对这3个分子在肝癌进展转移中的不同作用和机制展开了系列研究工作。其中针对FoxM1的研究工作发表在Journal of Hepatology (2012. IF: 9.8)和Oncogene (2014. IF:8.559)杂志，并受邀在2012年美国消化疾病大会作专题报告。针对FoxQ1的研究工作分别发表在2014年的Hepatology (IF: 11.19)和2015年的Hepatology (IF:11.19)杂志，并分别受邀在2013年和2015年的美国消化疾病大会作专题报告。针对FoxC1的研究工作分别发表在2013年的Hepatology (IF:12.003)和2015年的Gastroenterology (IF:18.2)杂志，并分别受邀在2012年和2013年的美国消化疾病大会作专题报告。以上发表的SCI论文，课题承担人为独立通讯作者或者第一作者。主要研究结果如下：.1. 率先发现FoxC1为促进肝癌转移的重要调控基因，并解析了以FoxC1为关键节点的上下游信号途径，为阻断肝癌转移提供了新的治疗靶点和分子标志物。.2. 率先发现转录因子FoxQ1通过招募巨噬细胞浸润调节肿瘤微环境从而促进肝癌转移的机制，首次证实Fox转录因子影响巨噬细胞功能促进肿瘤进展；并解析FoxQ1上下游信号调控网络在促进肝癌侵袭和转移中的作用，为系统深入研究Fox转录因子在肝癌发生发展中的作用提供新的切入点和思路。.3. 发现FoxM1作为乙肝相关肝癌进展和转移的重要调节基因，揭示乙肝病毒诱导其过表达的机制，为乙肝相关肝癌防治提供有效的干预靶点。