手性药物分子与生物大分子相互作用的化学信息学解析研究

The interaction characteristics between biological macromolecule（including the human serum albumin and deoxyribonucleic acid）and chiral enantiomers of drug molecules will be studied by spectrophotometric analysis, electrochemical analysis and coupling technique of spectrophotometric and electrochemical analysis mothed. The chemometrics methods is used to analysis all the experimental data of the interaction characteristics and to analysis the differences between chiral enantiomers of a drug molecules with the same biological macromolecule; Then the program will study the effect of molecular structure descriptors of chiral enantiomers of drug molecules on the interaction characteristics by the molecule model and molecular docking technology, and finally realize parameter expression on the molecular structure descriptors of a drug molecules to interaction characteristics between biological macromolecule and chiral enantiomers of drug molecules, and explain the specifically recognizing mechanism between biological macromolecule for the chiral enantiomers at the molecular level. On this basis, this program will establish two models: one is ligand based on virtual recognition of chiral enantiomers, the other is structure based virtual recognition of the biological macromolecule, and construct an intelligent system for the interaction characteristics and recognition between biological macromolecule and chiral enantiomers of drug molecules. Then develop out a easy-realized and new chemometric algorithms to study property relationship between molecular structure of chiral enantiomers of drug molecules and specific recognition of biological macromolecule for chiral enantiomers of drug molecules.

项目拟通过光，电等分析技术及其联用技术系统研究多种手性对映体药物小分子分别与人血清白蛋白 (HSA)及DNA等生物大分子之间的相互作用特性，采用化学信息学方法对相互作用的各种实验数据进行深入的解析，对比手性对映体药物分子在与生物大分子结合过程的各种差异；进一步采用分子模型化和分子对接研究技术，综合研究手性药物对映体分子各种结构描述符等对相互作用的影响及贡献大小，最终实现手性对映体药物小分子与HSA，DNA等生物大分子相互作用的参数化表达。进一步通过手性药物对映体分子与HSA，DNA等生物大分子的对接技术研究从微观水平上解释不同对映体与生物大分子特异性识别机理。并在此基础上建立基于手性药物分子的虚拟识别和基于HAS，DNA等生物大分子结构的虚拟识别的两种模式。构建手性药物分子与生物大分子相互作用及识别的智能系统，从而发展易于实现的研究手性药物分子结构和特异性识别性能关系的化学计量学新算法。

项目通过光谱分析技术，电化学分析技术及其联用技术在系统研究手性对映体单体及其外消旋体分别与HSA以及DNA等大分子之间的相互作用特性，应用现代化学信息学的方法与理论对所得到的各种实验数据进行详细的解析，并尝试构建基于化学信息学研究不同手性对映体与生物大分子相互作用信息及特异性识别的智能系统，以期得到不同手性药物对映体与各种生物大分子相互作用过程的信息差异，进而发展分子对接的虚拟识别模式系统。但在项目实施过程中发现传统的光，电技术虽然能满足研究结构相差较大的分子与生物大分子相互作用信息分析，但对手性药物分子对映体与HSA等生物大分子的相互作用的光谱，电化学图谱等几乎没有差异，采用多种化学计量学方法也未能成功获取差异信息。此外，难以确保手性对映体分子与生物大分子之间的相互作用信息是在完全一致的实验条件下，从而给后期实验数据与从pdb数据库下载生物大分子晶体结构，采用对接技术得到相互作用计算数据的对比分析上带来了隐患；.为了提高手性药物分子与生物大分子相互信息差异性的分辨能力，本课题组采用了碳纳米管，石墨烯，离子液体以及对手性对已具有较好的选择性的手性选择试剂例如环糊精（含改性后的环糊精）修饰电极，大大提升了电分析化学的测定灵敏度，并成功用于结构比较相似的黄酮类药物分子木犀草素，橙皮甙，姜黄素等的研究，特别是应用修饰电极研究(S)-(+)-香芹酮，(R)-(-)-香芹酮所得到的光电信号有明显提高，提出了手性选择试剂修饰电极在手性物质与生物大分子相互作用方面获取上方法；借助灵敏度高的新型光，电检测信息相互补充，相互印证，进一步借助化学信息学方法处理实验数据，提高数据解析能力；引入中性红等探针考察分子与生物大分子的相互作用信息，对相互作用的过程，作用类型等相互作用信息进行推测和研究。项目为手性分子与生物大分子之间的相互作用信息方面做了有益的探索，为进一步的分子模拟积累了大量的实验数据基础。后期将继续探索相同实验条件下高灵敏的手性药物与生物大分子相互信息方法，进而优化模型，探究影响手性药物分子药效的微观因素。