急性肺损伤中TREM-1/TREM-2的“触发式炎症开关”效应及血管活性肠肽的调控

急性肺损伤（ALI）是临床常见危重病，其发生发展过程可分为早期的急性炎性损伤、中期的肺细胞激活和成纤维细胞增殖以及后期的肺组织胶原沉积三个阶段,而炎症因子的作用贯穿始终。前期研究表明炎症受体TREM-1和TREM-2在炎症中有截然相反的表达量变化和效应，推测TREM-1/TREM-2比值的偏移类似于"触发式炎症开关"，其变化可决定"炎症放大"或"炎症自限"，前者促使炎症的进一步加重，而后者可启动组织的自我修复。本研究拟在动物和细胞水平观察TREM-1/TREM-2比值与ALI时肺内炎症及纤维化的关系，并探讨血管活性肠肽（VIP）调控TREM-1/TREM-2比值偏移的作用及其机制，以期揭示ALI时VIP通过调控TREM-1/TREM-2的开关效应而发挥肺损伤保护作用。

急性肺损伤（ALI）是ICU最常见的急危重症之一。本研究在前期工作的基础上深入探讨肺内重要神经肽—血管活性肠肽（VIP）对ALI的保护作用及其机制。已知髓样细胞表达的触发受体-1（TREM-1）是炎症放大受体，而TREM-2则具有抗炎特性，因此本项目主要探讨ALI时TREM-1/TREM-2的比值偏移及其与肺内炎症和纤维化的关系，以及VIP的调控作用。研究表明：①ALI时小鼠肺内TREM-1表达增加，而TREM-2表达降低，TREM-1/TREM-2比值增加；其中肺内TREM-1主要表达于肺泡巨噬细胞等髓样细胞，LPS应激时其表达增加与NF-κB转录活性增强有关；而TREM-2广泛表达于肺泡巨噬细胞、肺成纤维细胞和肺泡上皮细胞等，LPS应激时其表达下调。经气管注射重组VIP慢病毒载体增加肺内VIP含量后，可抑制NF-κB的活性，降低ALI小鼠肺内TREM-1的表达；同时VIP可通过增加AP1活性上调TREM-2的表达，最终逆转ALI时TERM-1/TREM-2比值偏移。②采用抑制性多肽LR12特异性阻断TREM-1激活后，明显提高ALI小鼠存活率，减轻肺组织病理损伤，抑制炎症因子表达，表明阻断TREM-1的激活可减轻LPS诱导的小鼠ALI，提示TREM-1可能是治疗ALI的新型靶点。③观察到肺纤维化时小鼠肺内TREM-1与TGF-β1表达具有正相关性，TGF-β1可通过PKC、CaM和MAPK信号通路增强c-Jun的转录活性，进而上调小鼠肺泡巨噬细胞TREM-1的表达，而后者激活后可增加TGF-β1表达，提示TREM-1/TGF-β1之间的正反馈可能是加速肺损伤后期肺纤维化的病理机制之一。④成功构建TREM-2真核表达质粒，观察到TREM-2可降低NF-κB转录活性进而下调肺泡巨噬细胞促炎因子、上调抗炎因子的表达，负性调控ALI肺内炎症反应；TREM-2可通过死亡受体通路和线粒体通路抑制LPS诱导的小鼠成纤维细胞凋亡，维持肺内成纤维细胞数量和功能的动态平衡。. 以上结果表明，ALI时TREM-1/TREM-2比值变化与肺内炎症及纤维化关系密切，而VIP通过调控TREM-1/TREM-2发挥重要的肺保护作用。