强直性脊柱炎致病位点定位研究

Ankylosing spondylitis (AS) is a disabling autoimmune inflammatory disease. Studies have confirmed that AS shows obvious genetic predisposition. Recently, we completed an genome-wide association study (GWAS) of AS, which identified two novel disease susceptibility SNPs (Nature Genet,2011,44:73-77). On the basis of past findings including susceptible loci in GWAS and family study, this project intends to detect the enrichment of rare deleterious mutations of susceptibility genes via the new generation of sequencing technology in patients with AS. Thus, we seek to determine the pathogenic genes and causative loci and establish the model for genetic risk forecast to improve the probability of early diagnosis

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是可致残的自身免疫相关的炎性疾病。研究表明，强直性脊柱炎具有明显的遗传易感性。近期，我们完成了一项AS的全基因组关联分析研究（GWAS），发现了2个新的疾病易感SNP位点（Nature Genet，2011，44：73-7）；本项目拟在此项目发现的易感区域及以往本课题组的家系研究发现的易感区域基础上，通过利用新一代测序技术，检测强直性脊柱炎患者群体易感区域中罕见有害变异(deleterious)的富集程度，确定强直性脊柱炎的致病性基因及致病位点，建立发病风险遗传预测模型，提高早诊率。

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是可致残的自身免疫相关的炎性疾病。通过研究入组78例强直性脊柱炎患者，平均年龄39.47±15.79岁，炎性腰背痛病人占比例88.46%，HLA-B27（+）病人占比例89.74%；通过Illumina HuamHap 610-Quad SNP芯片检测，对结果进行SNP分型，并通过affected-only Linkage分析，结果发现10个家系的强直性脊柱炎的疾病的易感位区域在6p21，LOD值大于3的易感区域长度约13.5Mb，LOD值最高达5.164；同时，我们首次还将临床表型资料也列入了分析的参数，研究发现强直性脊柱炎病人的炎性腰背痛的易感位区域在6p21，LOD值大于3的易感区域长度约20.9Mb，LOD值最高达5.807；本研究的研究对象为本课题组前期花费大量精力和时间收集的家系样本，并采用全新的全基因组Illumina HuamHap 610-Quad SNP芯片检测方法来对这些样本进行研究，并首次将临床表型作为家系病人的研究参数进行了研究和分析，发现定位了强直性脊柱炎的易感区域和炎性腰背痛临床表型的易感区域，有助于对强直性脊柱炎的疾病易感位点进行研究，并首次提出了临床表型的易感区域，对于从基因遗传层面解释强直性脊柱炎病人具有不同临床表型的可能性机制。研究表明，强直性脊柱炎具有明显的遗传易感性。本研究通过对867例腰背痛病人2年的随访，首次验证了2009年的AS的中轴型脊柱关节病的诊断标准在中国人群中的敏感性和特异性。同时，通过对38例对照和74例活动期的中轴型脊柱关节病的病人的TNF-α拮抗剂治疗的基线期的预测因素的研究，提出了CD3+CD154+T细胞可能可以作为预测TNF-α拮抗剂治疗中轴性脊柱关节病的预测指标。帮助临床进行药物选择，节省病人不必要的费用支出。本课题还通过对70例无放射学进展的中轴型SpA（即早期AS）的24周的类克治疗的前瞻性研究，发现基线期的ASDAS评分及骶髂关节的MRI能有效预测类克的疗效，同时还具有一针效应的现象，有效帮助临床选择合适的病人用药并预期判断疗效。