原发性胆汁性肝硬化(PBC)免疫生物治疗的细胞与分子机制

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种肝脏自身免疫性疾病，由于发病机理不清，缺乏有效的治疗手段，已成为直接威胁人类生命健康的严重疾病之一。虽然CD8+T细胞和B细胞在PBC发病过程中发挥着至关重要的作用，但其在发病过程中具体的细胞及分子生物学致病机制尚不清楚。基于我们的工作基础和预实验结果，本项目拟利用动物模型系统深入地研究PBC发病机制并探索免疫治疗手段。具体内容如下：1)探究自身反应性CD8+T细胞及筛选和研制抗自身反应性CD8+T细胞的特异性抗体；2)发现及探究调节性B细胞在PBC发病过程中的特异性标志及作用机制；3)调节性T细胞在PBC模型鼠中对自身反应性CD8+T细胞抑制机制的研究。通过发现引起肝脏损伤的自身反应性CD8+T细胞，筛选和研制特异性抗体以及系统深入地研究Bregs及Tregs在肝脏损伤中发挥免疫调节功能的细胞分子生物学机制，为最终寻找有效的免疫治疗靶点奠定基础。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种肝脏自身免疫性疾病，由于发病机理不清，缺乏有效的治疗手段，已成为直接威胁人类生命健康的严重疾病之一。虽然CD8T细胞和B细胞以及调节性T细胞在PBC 发病过程中发挥着至关重要的作用，但其在发病过程中具体的细胞及分子生物学致病机制尚不清楚。根据申请书的研究计划和方案，利用动物模型和完善的实验技术手段，我们得到以下重要的结果及数据，对PBC发病机制的进一步认识和治疗手段的改善和优化提供了可靠的理论基础。具体内容如下：.1. 通过对PBC中不同亚群以及不同分化程度的CD8T细胞进行探索，我们发现naïve和Tcm的致病能力较强，并且相较于NK1.1+CD8T细胞，NK1.1-CD8T细胞的致病能力更强。.2. 发现并确定腹腔B-1a细胞在PBC发病过程中具有重要的免疫调节作用。.3. 通过对PBC中调节性T细胞在转录组水平进行检测，对调节性T细胞在PBC肝脏炎症发生发展过程中的作用机制有了更加深入的了解。同时通过体内骨髓嵌合和细胞转输实验，证实了正常功能的调节性T细胞对于模型鼠PBC样疾病有靶向治疗的潜力。