基于PBPK模型的川楝子-小茴香配伍减毒增效机制的研究

"Reduce toxicity and increase efficiency by Compatibility " is not ony the core objective of TCM theory, but also the key means to solve the Liver toxicity of TCM. Fructus Meliae Toosendan has significant liver toxicity. And it was Widely used in clinical by compatibilied with Fructus Foenicul. They are a Typical drug pair of “Cold and Hot Restrict”. We Preliminary works find out that, after compatibilied with Fructus Foenicul, the contents of toosendanin and ferulic acid in the extractive was changed, the PK parameter of the two component was changed too, and the liver toxicity of Fructus Meliae Toosendan was Reduced. PBPK model is a classic model of evaluating the mechanism of the toxicity of exogenous substances in the body. It can correlation analysis of multi factor, as Multiple components,Multi organization parameters and PK/PD. It can unscramble the Holistic and Systematic View of TCM using the Objective data. This project intends to study the change of components, tissue distribution, and Pharmacokinetics data in Fructus Meliae Toosendan and Fructus Foenicul. And use the PBPK model, establish association of the Pharmacokinetics data and pharmacodynamic data. Explain the "Reduce toxicity and increase efficiency by Compatibility " of Fructus Meliae Toosendan and Fructus Foenicul.

“配伍减毒增效”是中医配伍理论的核心目标，也是解决中药肝肾毒性的关键手段。具有显著肝毒性的川楝子常与小茴香、延胡索等配伍后广泛应用于临床。川楝子苦寒泄降，小茴香辛温芳香，二药配伍，善散肝经寒凝气滞，是“寒热相制”配伍减毒增效之典型。前期工作发现与小茴香配伍，川楝子主要毒性及功效成分川楝素、阿魏酸溶出率显著改变，在大鼠体内药动学参数发生显著变化，对大鼠的肝毒性作用显著降低。PBPK模型是评价机体外源性物质毒理机制的经典模型，可同时对多成分、多组织参数及药动/药效进行多因素关联分析，应用客观数据解读中医整体观和系统观。本项目拟对配伍前后川楝素、异川楝素、阿魏酸、茴香脑、茴香醛等主成分在健康和寒凝气滞模型动物体内的组织分布和动力学过程进行比较，同时获得药效学数据；应用PBPK模型对主成分在靶器官内的药动学数据进行整合，并与药效学数据进行关联分析，从体内过程层面阐释川楝子-小茴香配伍减毒增效机制。

“配伍减毒增效”是中医配伍理论的核心目标，也是解决中药肝肾毒性的关键手段。具有显著肝毒性的川楝子常与小茴香、延胡索等配伍后广泛应用于临床。川楝子苦寒泄降，小茴香辛温芳香，二药配伍，善散肝经寒凝气滞，是“寒热相制”配伍减毒增效之典型。本课题主要进行了三部分试验研究，对川楝子-小茴香配伍减毒增效机制进行了研究。配伍减毒实验部分，对川楝子单独给药及川楝子-小茴香配伍给药大鼠血浆肝功能指标进行测定，对肝脏组织切片进行观察，结果显示口服川楝子可使大鼠血浆AST、ALT、DBIL、TBIL、IBIL显著升高，肝组织损伤；川楝子-小茴香配伍给药可显著抑制以上肝毒性作用。配伍增效实验部分，分别以热板法、醋酸扭体法镇痛实验，对川楝子、小茴香单独给药及配伍给药的镇痛作用进行研究，结果显示，川楝子、小茴香均可显著提高小鼠痛阈，减少小鼠醋酸扭体次数，配伍使用镇痛作用增强。药代动力学配伍机制研究部分，分别对川楝子、小茴香、川楝子-小茴香配伍药代动力学进行研究，结果显示，川楝子中川楝素血药浓度在15分钟达峰；小茴香中反式茴香脑在30分钟内达峰。配伍给药，川楝素血药浓度明显降低，Cmax、AUC显著降低，MRT缩短，Vz/F增加；小茴香中反式茴香脑血药浓度明显升高，Cmax、AUC显著升高，Vz/F减少。川楝素、反式茴香脑在肠中分布均显著高于肝和脑，川楝子-小茴香配伍给药，川楝素在肝中分布显著降低，在脑、肠中分布显著升高，反式茴香脑在肝、脑、肠中分布均显著升高。课题研究结果显示，川楝子具有显著肝毒性作用，配伍小茴香口服可显著改善川楝子引起的肝毒性作用；川楝子、小茴香均具有镇痛作用，配伍后镇痛作用显著增强；这与中药配伍理论“配伍减毒增效”一致。其配伍减毒增效机制可能与二药主要成分相互影响，改变彼此在体内的吸收、分布、代谢过程相关。配伍使用可降低川楝子中肝毒性成分川楝素的吸收和生物利用度，加快其清除，降低其在肝组织中的分布，从而降低川楝子的肝毒性。配伍后，小茴香中反式茴香脑吸收和生物利用度显著提高，清除减缓；二药功效成分在脑、肠中的分布均显著升高，从而增加疗效。