甲基化修饰在剖宫产所致的儿童自闭症中的机制研究

Autism has been determined to associate with genetic and environmental factors. The prevalence of autism soared in many parts of the world. The latest report showed in 2011 was 7.54 in 1000 children in the Guangzhou. Previous research showed that China was one of the top countries in cesarean rate in the world. However, the long-term effects of cesarean delivery on child health remain unknown. Some research suggests that cesarean delivery may increase the risk of childhood autism. These results have yet to be confirmed in cesarean deliveries without any clinical indications. Based on our previous cohort study, we plan to examine the association between cesarean delivery without clinical indication and child autism. We will further explore plausible biological mechanisms in one pathways: epigenetic changes caused by soaring cortisol level and oxidative stress prior to and during labor, specifically, comparing the methylation levels at genes ENO2 in the cord blood between cesarean deliveries and vaginal deliveries. This study will take advantage of an on-going large prospective cohort study to examine the long-term effects of cesarean delivery on child health, to elucidate possible biological mechanisms from environmental, genetic and epigenetic perspectives, and to provide evidence for sound health policy.

自闭症是一种由遗传和环境因素共同作用的复杂神经发育性疾病，近年发病率呈急剧上升趋势，2011年广州的流行病学调查显示患病率7.54/1000。中国的剖宫产率位居世界前列，剖宫产对儿童长期健康效应尚不清楚。有研究提示，剖宫产可能增加儿童自闭症的发病率，但这些研究未排除剖宫产指征这一混杂因素。本课题在前期进行的前瞻性研究基础上，以无指征剖宫产为暴露，以儿童自闭症为结局，开展生物学机制研究，分析剖宫产对儿童自闭症发病的影响，从剖宫产与阴道分娩的临产应激差异引起表观遗传修饰的角度出发，探索胎儿脐带血中ENO2基因甲基化水平在剖宫产与自闭症的关联中的作用。该课题将采用前瞻性流行病学方法，从环境、遗传、表观遗传学的角度为剖宫产对儿童自闭症的研究阐明新的思路，为优生优育提供理论依据。

中国的剖宫产率逐年上升，在东南部地区剖宫产率高达56%，其中无指征剖宫产约为20-22%，居世界首位。研究提示，剖宫产可能增加自闭症的发病率。2016 年挪威、瑞士、丹麦、芬兰、西澳大利亚的一项多中心队列研究发现，剖宫产是儿童自闭症的危险因素，相对危险度为1.26。最近的一项meta 分析发现，剖宫产使得自闭症发病率增加了23%（OR=1.23）。由于自闭症严重威胁儿童的身心健康，目前剖宫产对儿童自闭症影响在国际上受到了广泛关注。. 我们在上海开展了一项自闭症病例-对照研究，在上海市儿童医院儿保门诊招募2-7岁自闭症组43例，正常对照组100例。病例组中剖宫产率为61%，其中无指征剖宫产率为12%；对照组中剖宫产率为41%，其中无指征剖宫产率为10%。采用logistic回归模型分析发现，剖宫产会使儿童自闭症患病率增加2.2倍。. 我们研究的结果证实了剖宫产与儿童自闭症的相关性和关联强度。我们进一步开展了前瞻性队列研究，以上海地区1246名新生儿为研究对象，从出生开始跟踪随访至5岁。控制剖宫产指征的混杂因素，随访阴道分娩和剖宫产自闭症发病率。同时，进行生物学机制分析，从脐带血激素水平、临产应激所致基因的甲基化水平两方面阐述剖宫产对自闭症的影响机制。研究发现剖宫产会显著降低脐带血清皮质醇和雌二醇水平，并在剖宫产组发现脐带血细胞DNA多个位点高甲基化表现。最终513名儿童参与5岁随访，儿童自闭症患病率为3.5%，无指征剖宫产组儿童自闭症患病率0.6%。. 本研究从多个角度证实剖宫产会增加儿童自闭症发病风险，可能的机制是通过激素和表观遗传的改变，为降低剖宫产率和儿童自闭症预防提供了科学依据。目前已经发表文章1篇，还有2篇正在投稿。此外，本项目负责人获得上海市“医苑新星”优秀青年医师培养资助计划，上海市普陀区青年英才，上海市儿童医院临床研究培育专项。